一种甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备方法。它是将对甲苯磺酸一水合物或对甲苯磺酸四水合物和甲苯混和后加热回流，在回流时分出生成的水，直至再没有水产生；然后向上述料液中加入甘氨酸和苄醇，继续加热回流，分出生成的水，直至没有水产生后继续回流1.5～2.5小时；然后降温搅拌析晶，过滤、洗涤和烘干后得到产物。本发明专利技术首先分出对甲苯磺酸中所含的水，再加入甘氨酸、苄醇在继续反应过程中不断分出生成的水，使反应快速进行，从而缩短了反应时间，提高了工作效率，同时也提高了收率，产品的质量也得到了提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备方法，属于医药

技术介绍
消旋卡多曲是一种新的作用机制的抗腹泻药，直接抑制肠道过度分泌，快速改善腹泻症状，治疗小儿轮状病毒性腹泻疗效显著，能明显缩短病程、减少患儿的痛苦，适用于成人及1月以上婴儿和儿童的急性腹泻。消旋卡多曲最早由法国的Bioprojet公司研发成功，于1993年首先在法国以商品名Tiorfan上市，上市不久，加拿大儿科协会和美国疾病预防中心(简称CDC)就把消旋卡多曲列入儿童腹泻治疗的必备用药，2011年也列入了中国儿科腹泻病治疗共识的推荐用药。目前国内临床一线的儿科医生已经将消旋卡多曲作为临床儿童腹泻治疗的高效安全药物。甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐是消旋卡多曲的合成过程一个重要的中间体。甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，英文名称：glycinebenzylestertoluene-4-sulfonate；分子式：C16H19NO5S；分子量337.39；化学结构式如下所示。甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备方法研究较少。文献《N-[2-(4-特戊酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸苄酯的合成》(孙晋瑞，国大亮.山东省医药工业研究所[J]，2006年第2期)中给出的甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备方法为：在四颈瓶中加入甘氨酸18.8g、对甲苯磺酸一水合物48.5g、苄醇100ml和苯100ml；加热，回流反应5.0～6.0h，至反应液变澄清，分水至不再有水层出现。冰水浴冷却至0℃，有固体析出，过滤，用乙醚洗涤固体，烘干，得白色片状结晶53.0g；甲醇-乙醚重结晶，得白色片状结晶17.7g。此工艺采用把甘氨酸、对甲苯磺酸一水合物、苄醇、苯一起加入反应瓶中，由于对甲苯磺酸一水合物含一定量的水，降低了反应的速度，其反应时间较长，且产品的纯度偏低，需要进行重结晶，影响了产品的收率。另外该方法中的苯的毒性较大，乙醚易燃易爆，会增加生产操作的危险性。
技术实现思路
本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种新的甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备方法。该方法首先分出对甲苯磺酸中所含的水，再加入甘氨酸、苄醇在继续反应过程中不断分出生成的水，使反应的快速进行，从而缩短了反应时间，提高了工作效率，同时也提高了收率，产品的质量也得到了提高。本专利技术的技术方案是：一种甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征是，(1)将对甲苯磺酸一水合物(或对甲苯磺酸四水合物)和甲苯混和后加热回流，在回流时分出生成的水，直至再没有水产生；(2)然后向上述料液中加入甘氨酸和苄醇，继续加热回流，分出生成的水，直至没有水产生后继续回流1.5～2.5小时；(3)然后降温至5～15℃搅拌析晶，过滤、洗涤和烘干后得到甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐。优选的，所述对甲苯磺酸一水合物(或对甲苯磺酸四水合物)和甘氨酸的摩尔比为1.0～1.1：1。优选的，甘氨酸和苄醇的质量比为1：8～9。优选的，所述甲苯的用量为2～3g/g对甲苯磺酸一水合物(或对甲苯磺酸四水合物)。本专利技术的优势是：首先分出对甲苯磺酸中所含的水，再加入甘氨酸、苄醇在继续反应过程中不断分出生成的水，使反应的快速进行，从而缩短了反应时间，提高了工作效率，同时也提高了收率(产品的收率≥85％)，产品的质量也得到了提高(产品的纯度≥95％)。具体实施方式以下实施例是对本专利技术的进一步说明，但是本专利技术并不局限于此。实施例1：向1000L反应釜中投入135kg对甲苯磺酸一水合物，甲苯300kg，开启搅拌，加热回流，不断用分水器分出生成的水，直至没有水产生，向反应液中加入甘氨酸50kg，苄醇420kg，继续加热回流，不断用分水器分出生成的水，直至没有水产生，继续回流2小时，降温至10℃，搅拌1小时，过滤，用50kg丙酮洗涤滤饼，烘干得196kg甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，收率87.7％，纯度99.55％。实施例2：向1000L反应釜中投入170kg对甲苯磺酸四水合物，甲苯350kg，开启搅拌，加热回流，不断用分水器分出生成的水，直至没有水产生，向反应液中加入甘氨酸50kg，苄醇450kg，继续加热回流，不断用分水器分出生成的水，直至没有水产生，继续回流2.5小时，降温至12℃，搅拌1小时，过滤，用50kg丙酮洗涤滤饼，烘干得193kg甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，收率86.4％，纯度99.52％。实施例3：向2000L反应釜中投入270kg对甲苯磺酸一水合物，甲苯550kg，开启搅拌，加热回流，不断用分水器分出生成的水，直至没有水产生，向反应液中加入甘氨酸100kg，苄醇850kg，继续加热回流，不断用分水器分出生成的水，直至没有水产生，继续回流2小时，降温至10℃，搅拌1小时，过滤，用100kg丙酮洗涤滤饼，烘干得395kg甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，收率88.4％，纯度99.62％。实施例4：向2000L反应釜中投入350kg对甲苯磺酸四水合物，甲苯700kg，开启搅拌，加热回流，不断用分水器分出生成的水，直至没有水产生，向反应液中加入甘氨酸100kg，苄醇880kg，继续加热回流，不断用分水器分出生成的水，直至没有水产生，继续回流2.5小时，降温至12℃，搅拌1小时，过滤，用100kg丙酮洗涤滤饼，烘干得390kg甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐，收率87.5％，纯度99.50％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征是，(1)将对甲苯磺酸一水合物或对甲苯磺酸四水合物和甲苯混和后加热回流，在回流时分出生成的水，直至再没有水产生；(2)然后向上述料液中加入甘氨酸和苄醇，继续加热回流，分出生成的水，直至没有水产生后继续回流1.5～2.5小时；(3)然后降温至5～15℃搅拌析晶，过滤、洗涤和烘干后得到甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐。

【技术特征摘要】
1.一种甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征是，
(1)将对甲苯磺酸一水合物或对甲苯磺酸四水合物和甲苯混和后加热回流，在回流时分
出生成的水，直至再没有水产生；
(2)然后向上述料液中加入甘氨酸和苄醇，继续加热回流，分出生成的水，直至没有水
产生后继续回流1.5～2.5小时；
(3)然后降温至5～15℃搅拌析晶，过滤、洗涤和烘干后得到甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐。
2.如权利要求1所述的一种甘氨酸苄...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵孝杰，刘远慧，梁辉，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37