3-取代型岩大戟内酯类化合物的制备方法、生物活性及应用技术

本发明专利技术涉及由穿心莲内酯合成3-取代型岩大戟内酯类化合物的合成方法、生物活性和以此类化合物为活性成分的药物组合用作抗肿瘤药物。化合物用结构通式(I)和(II)表示，其中R1、R2、R3的定义见说明书。本发明专利技术公开了这类化合物的制备方法、初步生物活性，以及以该类化合物作为主要成分与各种辅料或载体结合形成的制剂用作抗肿瘤药物，以及1H-NMR、13C-NMR、MS、IR等结构鉴定的物理数据。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由穿心莲内酯合成3-取代型岩大戟内酯(Jolkinolide)类化合物的合成方法和以此类化合物为活性成分的药物组合在抗肿瘤方面的应用。
技术介绍
在药物化学研究领域，天然产物因结构复杂多变并具有特定的生物学功能，发展 至今仍然是活性先导物的重要来源。源自中药材穿心莲(Andrographis paniculata)的穿心莲内酯(Andrographolide)为一类半日花烧二職化合物。它具有清热解毒、凉血消肿等功用，在临床上有着广泛的应用。现代药理学研究表明穿心莲内酯及其衍生物具有消炎抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗糖尿病、保肝利胆以及抗生育等生物活性。作为天然产物，穿心莲内酯骨架存在很大的改造空间，因此，近年来以穿心莲内酯为原料进行的结构改造或半合成，是获得活性更强先导物的重要途径。岩大戟内酯(Jolkinolide)类化合物为大戟属(Euphorbia)大戟科(Euphorbiaceae)植物中主要药效成分之一。该属植物资源丰富，适应性强，分布于不同的生态环境，从热带到亚热带，陆地到沙漠均有分布。《中药大辞典》和《中草药汇编》记载该属植物中分别有32种和35种入药，民间常用作通便、利尿、治疗水肿、结核、牛皮癣、疥疮和无名肿毒，尤其是除疣、抗肿瘤等。研究发现大戟科植物中的狼毒大戟(EuphorbiafischerianaSteud)的根部分布有多种的该类化合物，直接用其根入药具有逐水祛痰和破积杀虫的功效,主治水肿腹胀,痰食虫积，心腹疼痛,慢性气管炎，咳嗽,气喘，淋巴结、皮肤、骨、结核，疥癣，痔瘘等。现代医学和中医学研究均发现岩大戟内酯类化合物具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗菌消炎以及除虫活性，其中抗肿瘤活性最为显著。(Evans F. J,Schmidt R. J. Phytochemistry 1976,15(2), 333-335 ；Fred J. Evans, RichardJ. Schmidt. Phytochemistry,1976,15(2) :333-335 ;Mitsuru H, Hajime 0, Yoshinori0.Agric. Biol. Chem,1980,44,1351-1356 ；Liliana Betancur-Galvis, Emilio Palomares,J.Alberto Marco. Journal of Ethnopharmacology,2003,85(2-3) :279-282.)现代药理学研究表明大戟属植物具有双重生理活性，既有抗菌、抗炎、抗病毒、抗结核、抗肿瘤以及神经生长因子促进作用等生理活性(He Y.F,Xie X.J，Wang Μ. Y. J. HenanUniv Sci Tech，2004，22，79-80)，又表现出对皮肤、口腔及胃肠道粘膜强烈的刺激性和致炎、致癌的毒性作用。最近报道该属植物尚具有改变大鼠胎盘形态的毒性作用(SilvaA. C. P, Faria D.Ε.P.D, Borges N. B. D. Ε. S. Journal of Ethnopharmacology,2007,110,154-159.)，大量研究表明这种双重生理活性与所含有的大戟二萜醇酯类成分密切相关。迄今为止，国内外学者已从大戟属及近缘植物中分离鉴定出大约300多种大戟二萜醇酯类化合物(Oksuz S, Shieh H. L. Planta Med, 1993, 59,472 ；Tsukasa M, Cyong J. C,Haruki Y. Planta Med,1992,58, 255-258 ;Liliana B. G,Emilio P,Marco J. A. Journal ofEthnopharmacology, 2003,85, 279-282.),分属于20余种结构类型，且不断有新的结构类型的化合物被发现。其中研究比较广泛的分别有巨大戟烧型二職酯类(Iagenane type)、松香烧型酯类(Abietane type)、假白榄烧型酯类(Jatrophone type)、千金二職烧型酯类(Lathyrane type)、曼西醇二職酯类(Myrsinol type)这五种类型的化合物和17-轻基-Jolkinolide B(17_HJB)。岩大戟内酯(Jolkinolide)类化合物结构骨架为松香烷内酯型结构，有A，B, C，D四个环组成，其中在C(12)与C(15)之间形成α，β-不饱和-Y-内酯环即D环，酯羰基与α, β位之间的不饱和键组成共轭基团。在其母环结构的基础上，分子中不同的位点会出现多种氧化型取代基团，如不饱和键，羟基，羰基，环氧基。目前该类化合物研究最为广泛的是C，D环上氧化取代型的化合物即岩大戟内酯(Jolkinolide)A, B, C，D，Ε。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有下列结构通式为(I)和(II)的新颖3-取代型岩大戟内酯类化合物及其药学上可接受的盐。2.如权利要求I所述的结构通式(I)和(II)类化合物制备方法，其特征在于 A、通式(I)中，当R1为-OH, R2为-CH2OH, R3为-CH3，命名为3，19- 二羟基岩大戟内酯A，其制备方法如下 [1]穿心莲内酯投入反应瓶中，加入二氯甲烷溶解，再加入氯化锌和乙酸酐，搅拌加热回流2-50h后，停止反应，反应液冷却至室温，二氯甲烷萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸干得3，14，19-三乙酰基穿心莲内酯； [2]3，14，19-三乙酰基穿心莲内酯投入反应瓶中，加入甲醇溶解，缓慢加入硼氢化钾，室温反应2-10h后处理，反应液中加入稀盐酸搅拌15-40min后，蒸去溶剂得白色固体3，19- 二乙酰基-14-脱氧穿心莲内酯； [3]3，19- 二乙酰基-14-脱氧穿心莲内酯投入反应瓶中，加入二氯甲烷溶解，在_78°C下向反应液中通入臭氧，_78°C恒温反应2-10h后处理,待反应液升温至室温,加入30%双氧水，搅拌5-20h后，向反应液中加入稀盐酸调PH值至I，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸干，加入乙酸酐溶解，加入催化量醋酸钠，加热回流反应2. 5-15h后处理，蒸去部分溶剂，乙酸乙酯萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸干，加入有机溶剂溶解，降温至-30°C，氮气保护条件下，向反应液中缓慢加入甲基化试剂，搅拌反应2-10h后处理，反应液中加入淬灭溶液，乙酸乙酯萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状化合物，力口入甲醇溶解，加入适量的碱或稀酸，搅拌加热回流2-10h后处理。用乙酸乙酯萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析得化合物3，16- 二羟基-A8(14)-P0dOCarpen-13-酮。其中，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，4_ 二氧六环、4-甲基四氢呋喃、苯、甲苯中的一种；甲基化试剂为甲基锂、格式试剂、Wittig试剂、Wittig-horner试剂、二甲基镉、二甲基铜锂中的一种；淬灭溶液为5 20%稀盐酸、饱和氯化铵、饱和硫酸铵、饱和碳酸铵、饱和硫酸氢铵、饱和碳酸氢铵、水、5 20%稀硫酸中的一种；碱为5 20%氢氧化钾溶液，5 20%氢氧化钠溶液，5 20%碳酸钾溶液，5 20%碳酸氢钾溶液，5 20%碳酸钠溶液，5 20%碳酸氢钠溶液，批啶，三乙胺，N，N-二甲基氨基吡啶，以及脂肪胺和芳香胺中的一种；稀酸可以是5 20%稀盐酸，5 20%稀硫酸，硫酸氢铵中的一种； [4]3,16- 二轻基-A8(14)-Podocarpen-13-酮投入反应瓶中，加入二氯甲烧溶解,加入2，2- 二甲氧基丙烷，再加入催化量对甲苯磺酸吡啶嗡盐，反应液加热回流反应I. 5-12h后处理，二氯甲烷萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析得3,16-异亚丙氧基-Δ 8(14)-Podocarpen-13-酮； [5]3,16-异亚丙氧基-A8(14)-Podocarpen-13-酮投入反应瓶中，加入甲醇溶解,缓慢加入30%双氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大永，周彬，吴家强，施连勇，王可，吴晓明，华维一，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：