本申请公开了式(I)化合物，其中Q是任选取代的吡啶基；p是0-6；Y是式(i)、(ii)和(iii)，其中X是＝O、＝S和＝N-CN，r是1-12，R是-Z-A，Z是单键、-S(＝O)2-、＞P＝O、＞C＝O、-C(＝O)NH-和-C(＝S)NH-；且A是氢、C1-12-烷基、C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、杂环基和杂芳基；B是单键、-NRN-、-S(＝O)2-和-O-；其中RN选自氢、C1-12-烷基、C3-12-环烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、杂环基和杂芳基；s是0-6；且Cy是芳基、环烷基、杂环基和杂芳基。该化合物适合用作治疗由烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)水平升高所引起的疾病或症状的药剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的吡啶基衍生物并涉及这种吡啶基衍生物的医疗用途。
技术介绍
烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的抑制导致NF_kB的抑制，NF-kB的抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞浓度降低的结果(Beauparlant等(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and CancerTherapeutics,2007 Oct 22-26 Abstract nr A82 ;和 Roulson 等(2007)AACR-NCI-EORTCInternational Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,20070ct 22-26Abstract nr A81)。由于DNA修复所需高ADP-核糖基化活性的原因，肿瘤细胞具有高NAMPRT表达和高NAD转换率，基因组稳定性及端粒维持使它们对NAMPRT抑制比正常细胞更敏感。这也提供了使用本专利技术的化合物结合DNA损伤剂用于今后的临床试验的理由。NAD的生物合成途径示于图I。NAMPRT参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD⑵的生物合成。NAD可以在哺乳动物细胞中通过三种不同的途径被合成由色氨酸起始经由喹啉酸合成、由烟酸(烟碱酸)起始合成或由烟酰胺(烟碱酰胺)起始合成。喹啉酸利用见于肝肾和脑中的喹啉酸磷酸核糖基转移酶 与磷酸核糖焦磷酸反应形成烟酸单核苷酸(dNAM)。烟酸(烟碱酸)利用广泛分布在各种组织中的烟酸磷酸核糖基转移酶@与PRPP反应形成烟酸单核苷酸(dNAM)。烟酰胺(烟碱酰胺)利用也是广泛分布在各种组织中的烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)①与PRPP反应得到烟酰胺单核苷酸(NAM)。一磷酸腺苷对单核苷酸的后续加成导致形成相应的二核苷酸烟酸单核苷酸和烟酰胺单核苷酸与ATP反应，分别形成烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。这两个反应虽然是采取不同的途径发生的，但它们都由相同的酶，即NAD焦磷酸化酶催化 。需要进一步的酰胺化步骤将烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)转化成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD) 。催化此反应的酶是NAD合成酶。NAD是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAD (P))的直接前体。反应由NAD激酶催化。详见例如Cory J. G. Purine andpyrimidine nucleotide metabolism, 在“Textbook of Biochemistry and ClinicalCorrelations” (第三版，Devlin, T, Wiley, Brisbane 1992 年，第 529-574 页)。正常细胞通常可以利用烟酸和烟酰胺两种前体进行NAD(P)合成，并且在许多情况下另外可利用色氨酸或其代谢物。因此，鼠胶质细胞使用烟酸、烟酰胺和喹啉酸(Grant等(1998) J. Neurochem. 70 :1759-1763)。人体淋巴细胞使用烟酸和烟酰胺(Carson等(1987) J. Immunol. 138 :1904-1907 ；Berger 等(1982)Exp. Cell Res. 137 ;79_88)。大鼠肝细胞使用烟酸、烟酰胺和色氨酸(Yamada 等(1983) Int. J. Vit. Nutr. Res. 53 :184-1291 ；Shin 等(1995)Int. J. Vit. Nutr. Res. 65 143-146 ；Dietrich(1971)Methods EnzymoI. 18B ；144-149)。人体红细胞使用烟酸和烟酸胺(Rocchigiani 等(1991)Purine and pyrimidinemetabolism in man VII Part B,编辑 Harkness 等，Plenum Press New York,第 337-3490页)。豚鼠的白细胞使用烟酸(Flechner 等(1970)，Life Science9 :153-162)。NAD(P)参与对细胞至关重要的多种生化反应，因此对其进行的研究较为详尽。NAD(P)在肿瘤发育和生长中的作用也得到了研究。已经发现有许多肿瘤细胞利用烟酰胺进行细胞NAD (P)合成。在肿瘤细胞中不能利用在许多正常细胞类型中构成替代前体的烟酸和色氨酸，或者不能在足够细胞存活的程度上加以利用。选择性抑制仅在烟酰胺途径上的酶则构成了选择肿瘤特异性药物的方法。这已经由NAMPRT抑制剂AP0866所例证(见Hasmann 和 Schemainda, Cancer Res 63(21) :7463-7442)。已知按特定方式取代的各种吡啶衍生物具有药理学上有用的性质，公认的是抑制NAMPRT。以下公布的专利申请中描述了这种化合物W0 2006/066584、W02003/097602、WO2003/097601、WO 2002/094813, WO 2002/094265, WO 2002/042265, WO 1997/048695、WO1997/048696、WO 1997/048397、WO 1999/031063、WO 1999/031060 和 WO 1999/031087。然而，所有这些化合物在结构上与本专利技术的化合物不同。
技术实现思路
据信本专利技术的新型化合物作用于烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)，并且NF_kB的下游抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞浓度降低的结果。因此，本专利技术根据权利要求I提供通式(I)化合物，并且提供这些化合物在医药方面的应用，参见权利要求13-19。酶NAMPRT的抑制剂可用来治疗癌症(W0 1997/48696)、导致免疫抑制(W01997/48397)、用于治疗涉及血管生成的疾病(W0 2003/80054)、用于治疗类风湿关节炎或感染性休克(W0 2008/025857)、用于预防和治疗缺血(PCT/EP2009/052572)或者用于预防和治疗糖尿病肾病(Song等Am J Physiol Renal Physiol 295 F1485-F1494])。附图说明图I示出NAD生物合成的途径(来自Biedermann E.等，WO 00/50399)。专利技术详述本专利技术的化合物本专利技术i. a.涉及适用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的特定吡啶基衍生物。本专利技术涉及式(I)化合物权利要求1.一种式(I)化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其中Q选自吡啶-3-基和吡啶-4-基。3.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中p是0-2的整数。4.根据权利要求3所述的化合物，其中当Y是(ii)或(iii)类型的基团时，p是整数0，而当Y是(i)类型的基团时，p是0-1的整数。5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中r是5-9的整数。6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z是单键，且A是任选取代的C3_8-环烷基。7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z是磺酰基，且A选自任选取代的C3-S-环烧基和任选取代的(本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·K·克里斯坦森，F·彼优克林，
申请(专利权)人：顶标公司，
类型：发明
国别省市：
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