本发明专利技术公开了式（Ｉ）的化合物，其中Ｘ是＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ和＝ＮＯ－Ｍｅ；Ａ是－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｓ）－和Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）－；Ｂ是－Ｏ－、－（ＣＨ２）３－６－和Ｏ－（ＣＨ２）２－５－；Ｄ是－Ｏ－、－ＣＲ７Ｒ８－和－ＮＲ９；ｍ是０－１２，ｎ是０－１２，ｍ＋ｎ是１－２０；ｐ是０－４；Ｒ１是任选地取代的杂芳基；和其药用可接受的盐，和其前药。本发明专利技术也公开了用作用于治疗由烟酰胺磷酸核糖基转移酶（ＮＡＭＰＲＴ）的水平升高引起的疾病或病况的药物的化合物，所述疾病或病况例如炎症性和组织修复障碍；皮肤病；自身免疫疾病、阿尔茨海默氏病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球肾炎、癌症、恶病质、与感染和某些病毒感染相关的炎症，包括获得性免疫缺陷综合征（ＡＩＤＳ）、成人呼吸窘迫综合征、毛细血管扩张性运动失调。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及脲和硫脲衍生物和这类衍生物的医学用途，所述脲和硫脲衍生物适用于抑制酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)。
技术介绍
对酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT)的抑制导致NF_kB的抑制，NF-kB 的抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)细胞浓度降低的结果(Beauparlant等人， (2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,20070ct 22—26 Abstract nr A82 ；禾口 Roulson 等人，(2007) AACR-NCI-EORTCInternational Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 2007 Oct 22-26 Abstract nr A81)。肿瘤细胞具有升高的 NAMPRT 表达和有高的NAD周转率，这是由DNA修复、基因组稳定性和端粒维持所需要的高ADP-核糖基化活性所导致，这使肿瘤细胞比正常的细胞对NAMPRT抑制更敏感。这也提供了本专利技术的化合物与DNA损伤剂(damaging agent)组合用于未来临床试验的用途的理论基础。NAD的生物合成途径显示于附图说明图1中。NAMPRT涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD (P)的生物合成。在哺乳动物细胞中可以通过起始于色氨酸通过喹啉酸、从烟酸(尼克酸)或从烟酰胺(尼克酰胺)的3 种不同途径合成NAD。使用发现于肝肾和脑中的酶喹啉酸磷酸核糖基转移酶Θ使喹啉酸与磷酸核糖基焦磷酸反应形成烟酸单核苷酸(dNAM)。使用广泛分布于不同组织的酶烟酸磷酸核糖基转移酶 使烟酸(尼克酸)与PRPP 反应形成烟酸单核苷酸(dNAM)。使用也广泛分布于不同组织的酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPRT) 使烟酰胺 (尼克酰胺)与PRPP反应得到烟酰胺单核苷酸(NAM)。随后向单核苷酸中加入腺苷一磷酸，导致形成相应的二核苷酸烟酸单核苷酸和尼克酰胺单核苷酸与三磷腺苷(ATP)反应分别形成烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。两个反应尽管在不同途径发生，但是通过相同的酶NAD焦磷酸化酶O催化。需要另外的酰胺化步骤以将烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)转化为烟酰胺嘌呤二核苷酸(NAD)。催化该反应的酶是NAD合成酶 。NAD是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAD(P)) 的直接前体。该反应通过NAD激酶催化。具体参见，例如，Cory J. G. Purine and pyrimidine nucleotide metabolism In :Biochemistry and Clinical Correlations 白勺第三片反教材， ed. Devlin, Τ,Wiley, Brisbane 1992，pp 529—574。正常细胞可以典型地将烟酸和烟酰胺这两种前体用于NAD(P)合成，在很多实例中还利用色氨酸或其代谢物。因此，鼠类神经胶质细胞利用烟酸、烟酰胺和喹啉酸(Grant 等人，(1998) J. Neurochem. 70 1759-1763) 人淋巴细胞利用烟酸和烟酰胺(Carson等人，(1987) J. Immunol. 138 1904-1907 ；Ber ger 等人，(1982)Exp. Cell Res. 137 ；79-88)。 大鼠肝细胞利用烟酸、烟酰胺和色氨酸(Yamada等人，(1983) Int. J. Vit. Nutr. Res. 53 184-1291 ；Shin 等人，(1995) Int. J. Vit. Nutr. Res. 65 143-146 ；Dietrich(1971)Methods Enzymol. 18B ； 144-149)。人红细胞利用烟酸和烟酰胺(Rocchigiani 等人，(1991) Purine and pyrimidine metabolism in man VII Part B ed. Harkness 等人，Plenum Press New York pp 337-3490)。豚鼠的白细胞利用烟酸(Flechner 等人，(1970)，Life Science 9 153-162)。NAD(P)涉及多种对细胞关键的生物化学反应，因此已被深入研究。NAD(P)在肿瘤发展和生长中的作用也已被研究。已发现很多肿瘤细胞将烟酰胺用于细胞NAD(P)合成。认为在很多正常的细胞类型中构成可代替的前体的烟酸和色氨酸不能在肿瘤细胞中被利用， 或至少不能达到足够细胞存活的程度。仅仅在烟酰胺途径Gf^BNAMPRT)的酶的选择性抑制将构成用于选择肿瘤特异性药物的方法。这通过已在临床试验中作为抗癌药的NAMPRT 抑制剂而被例证，所述抗癌药即FK866/AP0866，(参见Hasmann和Schemainda，Cancer Res63(2I) :7463-7442。)，CHS828/GMX1778 及其前药 EB1627/GMX1777 (参见 Hjarnaa 等人’ Cancer Research 59 ；5751-5757 ；Binderup 等人’ Bioorg Med Chem Lett 15 2491-2494)。NAMPRT 的其它抑制剂在下述文献中发现:W0 2006/066584,WO 2003/097602、 W02003/09760U WO 2002/094813, WO 2002/094265, WO 2002/042265, WO 2000/61561、 W02000/61559、 WO 1997/048695、 WO 1997/048696、 WO 1997/048397、 WO 1999/031063、 WO 1999/031060 和 WO 1999/031087。已知以特定方式取代的脲的不同衍生物具有药理学适用的性质。特别地，已知某些衍生物具有治疗活性。但是所有这些化合物与本专利技术的化合物结构不相似。包括脲部分的化合物在下列公开文本中描述 Budd等人(W0 2007/068473)描述了作为PI_3_激酶抑制剂的下列化合物 权利要求1.式(I)的化合物其中X 选自=0、= S、= NH、= NOH 和=NO-Me ；A 选自-C( = 0)-、-S( = 0)2_、-C( = S)-和-P( = 0) (R5)-，其中 R5 选自 C^6-烷基、 (V6-烷氧基和羟基；B 选自单键、-(CH2) 3-6"> -0-和-0- (CH2) 2_5_ ；D选自单键、-0-、-CR7R8-和-NR9，其中R7、R8和R9独立选自氢、任选地经取代的Cw2-烷基、任选地经取代的CV12-烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基和任选地经取代的杂芳基；m是0-12的整数和η是0_12的整数，其中m+n的和是1_20 ；P是0-4的整数；R1选自任选地经取代的杂芳基；R2选自氢、任选地经取代的Ch2-烷基、任选地经取代的C3_12-环烷基、- ^10-(任选地本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物其中Ｘ选自＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ和＝ＮＯ－Ｍｅ；Ａ选自－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｓ）－和－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）－，其中Ｒ５选自Ｃ１－６－烷基、Ｃ１－６－烷氧基和羟基；Ｂ选自单键、－（ＣＨ２）３－６－、－Ｏ－和－Ｏ－（ＣＨ２）２－５－；Ｄ选自单键、－Ｏ－、－ＣＲ７Ｒ８－和－ＮＲ９，其中Ｒ７、Ｒ８和Ｒ９独立选自氢、任选地经取代的Ｃ１－１２－烷基、任选地经取代的Ｃ１－１２－烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基和任选地经取代的杂芳基；ｍ是０－１２的整数和ｎ是０－１２的整数，其中ｍ＋ｎ的和是１－２０；ｐ是０－４的整数；Ｒ１选自任选地经取代的杂芳基；Ｒ２选自氢、任选地经取代的Ｃ１－１２－烷基、任选地经取代的Ｃ３－１２－环烷基、－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１－１０－（任选地经取代的Ｃ１－６－烷基）、任选地经取代的Ｃ１－１２－烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基和任选地经取代的杂芳基；Ｒ３选自任选地经取代的Ｃ１－１２－烷基、任选地经取代的Ｃ３－１２－环烷基、－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１－１０－（任选地经取代的Ｃ１－６－烷基）、任选地经取代的Ｃ１－１２－烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基和任选地经取代的杂芳基；或Ｒ２和Ｒ３与插入的原子（即－Ｎ－Ｂ－）一同形成任选地经取代的含有Ｎ的杂环或杂芳环；各Ｒ４和Ｒ４＊独立选自氢、任选地经取代的Ｃ１－１２－烷基和任选地经取代的Ｃ１－１２－烯基；条件是当ｐ是０时，Ｒ１不是任选地经取代的噻唑－２－基；且条件是化合物不是苯基－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）５－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－（４－吡啶基）；和其药用可接受的盐，和其前药。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·K·克里斯坦森，
申请(专利权)人：顶标公司，
类型：发明
国别省市：DK
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