作为γ分泌酶调节剂的脲化合物制造技术

本发明专利技术提供了为γ分泌酶调节剂的化合物，因此其可有效治疗通过调节γ分泌酶可治疗的疾病如阿尔茨海默病。还提供了包含这种化合物的药用组合物和制备这种化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了为Y分泌酶调节剂的化合物，所述化合物因此可有效治疗通过调 节Y分泌酶可治疗的疾病如阿尔茨海默病。还提供了包含这种化合物的药用组合物和制 备这种化合物的方法。背景阿尔茨海默病(AD)为痴呆的最普通的原因，可导致记忆、认知、推理、判断和定位 缺失。AD以细胞外淀粉样蛋白斑、细胞内神经原纤维缠结的存在为特征，此外还有脑中突触 和神经元缺失。淀粉样蛋白斑的主要成分为淀粉样蛋白(Αβ)，一种4kDa的肽。Aβ的积聚被认为是阿尔茨海默病(AD)发病机理中的早期和关键性步骤。Αβ可 引起毒性和炎性事件的级联，最终导致神经元死亡和认知损伤。Αβ肽得自淀粉样蛋白前体 蛋白(APP)的蛋白水解。APP蛋白为由大细胞外区域和短胞质尾区组成的跨膜蛋白。Αβ 序列包括APP的细胞外和跨膜区的部分。APP可通过两种路径被加工，非-促淀粉样变(amyloidogenic)和促淀粉样变途 径。大多数APP通过非促淀粉样变途径被加工，由此蛋白酶α-分泌酶裂解Αβ区域内的 APP,释放出大的可溶性N-末端片段(sAPP α )和非-促淀粉样变C-末端片段(C83)。这种 片段再被Y-分泌酶加工产生22-Μ残基肽(ρ3)。在促淀粉样变途径中，APP被β-分泌酶(BACEl)裂解，产生更短的N-末端区域 (sAPP β )和促淀粉样变C-末端(C99)。这种C99片段随后被、~分泌酶裂解。、~分泌 酶为通过蛋白的复合体早老素-I(PS-I)、Nicastrin、PEN-2和APH-I形成的蛋白酶。由 Y-分泌酶介导的APP蛋白水解可产生各种长度的Aβ肽(Αβ37，Aβ 38，Aβ 39，Aβ 40， Αβ 42)。在这些肽中，Aβ 42为最难溶的，最易聚集的种类，并为AD脑中毒性寡聚物和淀粉 样蛋白斑的主要组分。引起家族性AD早发的所有已知突变可增加总Αβ形成或增大Αβ42 对Αβ40的比率。因此，可阻滞Aβ 42形成的药物应可有效治疗AD。一种推荐的疗法涉及调节Y-分泌酶活性以选择性减少Αβ42的生成，同时增加 短链亚型(isoforms)(如Αβ37、38和39)的生成。这些亚型据信更不易于自行聚集，更容 易从大脑中清除和或毒性更小。几种类型的化合物被推荐为Y-分泌酶调节剂(在此称 为 GSM)，参见，Imbimbo B. P, et al.，JPharmacol Exp Ther. 2007 Dec ；323 (3) :822-30.； W02007054739 ；W02006043064 ；和 W02007124351。本专利技术提供了新型化合物，其可通过调节Y -分泌酶选择性地减少A β 42肽的产 生，因此可有效治疗阿尔茨海默病。简述在一个方面，本文提供了式(I)的化合物权利要求1.一种式(I)的化合物2.权利要求1的化合物，其中Ar为芳基、杂芳基、环烷基、稠合环烷基或杂环基，其中每 个前述环任选被Ra、Rb或Re取代，其中Ra为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰 基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷 氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰 基氨基，Rb和Re独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单 取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、 羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰基氨基、芳基、杂芳基、 环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基或环烷氧基，或当Rb和Re在相邻的原 子上时，它们可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；其中Ra、Rb和Re上的芳香族或脂环族 环任选被Rd、Re或Rf取代，其独立选自烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、烷硫基、氰基、烷 氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷 基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基。3.权利要求1的化合物，其中Ar为式(a)的基团4.权利要求1、2或3的化合物，其中η为0。5.权利要求1、2或3的化合物，其中η为1。6.权利要求1、2 或 3 的化合物，其中 alk 为-CH2-, -(CH2)2_、-(CHCH3)-或-C(CH3)2_。7.权利要求2的化合物，其中所述式(I)化合物具有下面的结构其中R’为甲基、乙基、正丙基、正丁基或异丁基。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为-N-。9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为-CH-。10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1和R2为氢。11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R为甲基。12.权利要求1、2和4-11中任一项的化合物，其中Ar为任选被Ra、Rb或Re取代的芳基。13.权利要求1、2和4-11中任一项的化合物，其中Ar为芳基、杂芳基、环烷基或杂环 基，其中每个前述环任选被Ra、Rb或Re取代，其中Ra为烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、烷 硫基、氰基、烷氧基或酰基，Rb和IT独立选自烷基、卤素、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基或 芳氧基；其中Ra、Rb和Re上的芳香族或脂环族环任选被Rd、Re或Rf取代，其独立选自烷基、 卤素、氰基或烷氧基。14.权利要求1、2和4-11中任一项的化合物，其中Ar为3-吗啉-4-基苯基；4-甲基 苯基；4-氯苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；3-溴苯基；2-溴苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；2， 4- 二氯苯基；4-甲氧基苯基；3- 二氟甲氧基苯基；5-溴-2-氟苯基；苯基；2-甲基苯基； 3-正丁氧基苯基；2-氟-5-氰基苯基；5-氰基-2-甲基苯基；5-氯-2-氟苯基；3-乙氧基 苯基；2-甲基-5-三氟甲基苯基；3-正丙氧基苯基；2-正丙氧基苯基；3-叔-丁基苯基； 2-吡啶-3-基苯基；5-溴-2-甲基苯基；2-正丙基苯基；5-氯-2-甲基苯基；3-乙氧基苯 基；2-氟-5-三氟甲基苯基；2-乙基苯基；3-甲硫基苯基；2，5-二氟苯基；5-氟-2-甲氧基 苯基；2-氰基苯基；2-苯甲酰基苯基；2-三氟甲基苯基；5-氟-2-甲基苯基；2-氯-5-甲氧 基苯基；2-氯-5-甲基苯基；2-苯氧基苯基；3-氰基苯基；2-乙酰基苯基；2-氰基-5-甲 基苯基；3-异丙氧基苯基；3-苯甲酰基苯基；2-氯-5-氰基苯基；3-苯氧基苯基；2-甲氧 基-5-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2，5_ 二氯苯基；3-甲氧基苯基；3-乙基苯基； 2-甲基苯基；2-甲硫基苯基；2-甲氧基-5-三氟甲基苯基；5-氯-2-氰基苯基；2-乙氧 基苯基；2-异丙基苯基；2-异丁基苯基；2-甲氧基苯基；2-三氟甲基苯基；3-甲基苯基；5-异丙基-2-甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-氯-2-甲氧基苯基； 5-氯-2，4- 二甲氧基苯基；3，5- 二氟苯基；4-吡啶-3-基苯基；4-氰基苯基；喹啉_5_基； 喹啉-4-基；喹啉-2-基；呋喃-2-基；苯并呋喃-2-基；1- 二氟甲基苯并咪唑-2-基；3， 5- 二甲基吡唑-4-基；四氢吡喃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物：　　＊＊＊　　其中：　　Ｘ为－ＣＨ－或－Ｎ－；　　Ｎ为０或１；　　Ａｌｋ为１－６个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基链上的一个、两个或三个氢原子被烷氧基、羟基或卤素置换；　　Ｒ为烷基；　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立为氢、烷基、烷氧基、羟基或卤素；　　Ａｒ为：　　（ｉ）芳基、杂芳基、环烷基、稠合环烷基或杂环基，其中每个前述环任选被Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］或Ｒ↑［ｃ］取代，其中Ｒ↑［ａ］为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基，Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基或环烷氧基，或当Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］在相邻的原子上时，它们可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；其中Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］上的芳香族或脂环族环任选被Ｒ↑［ｄ］、Ｒ↑［ｅ］或Ｒ↑［ｆ］取代，其独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基；或　　（ｉｉ）式（ａ）的基团：　　＊＊＊　（ａ）　　环Ａ为环烷基，任选被卤素、羟基、烷氧基、氧代或卤代烷基取代；或单环杂环基，其中如果所述杂环基环包含氮环原子时，所述氮原子任选被烷基或酰基、酰基氧基羰基取代；　　Ａｒ↑［１］为芳基、杂芳基、环烷基、稠合环烷基或杂环基，其中每个前述环任选被Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］或Ｒ↑［ｃ］取代，其中Ｒａ为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基，Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基或环烷氧基，或当Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］在相邻的原子上时，它们可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；其中Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］上的芳香族或脂环族环任选被Ｒ↑［ｄ］、Ｒ↑［ｅ］或Ｒ↑［ｆ］取代，其独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基；或　　其药学可接受盐，条件是式（Ⅰ）化合物不为：　　＊＊＊或＊＊＊。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·比斯瓦斯，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US