本发明专利技术涉及取代的３，３－二苯基－１，３－二氢－吲哚－２－酮化合物，以及这种化合物制备用于治疗哺乳动物癌症的药物的用途。提出所述化合物抑制蛋白质合成和／或抑制ｍＴＯＲ途径的激活，这是减少细胞生长和治疗癌症的有效方法。这种癌的实例是乳腺癌、肾癌、多发性骨髓瘤、白血病、胶质母细胞瘤、横纹肌肉瘤、前列腺癌、软组织肉瘤、结肠直肠肉瘤、胃癌、头颈部鳞状上皮细胞癌、子宫癌、子宫颈癌、黑素瘤、淋巴瘤和胰腺癌。特定亚类的化合物由式（Ⅱ）表示，其中至少Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］之一是杂原子取代基，例如６－氯－３，３－双－（４－羟基－苯基）－７－甲基－１，３－二氢－吲哚－２－酮。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的3，3-二苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮化合物，以及这种化合物制备用于治疗哺乳动物癌症的药物的用途。
技术介绍
US 1,624,675描述了diphenolisatine的0-0-二酰基衍生物以及描述了这些化合物具有缓泻特性。尽管抑制蛋白质合成可抑制细胞增殖，高度增殖性的癌细胞可能比正常细胞对蛋白质合成抑制更敏感，因为许多致癌基因和有效细胞增殖所需的生长调控蛋白由无效翻译的mRNA编码，并依赖真核翻译起始因子(Aktas等，(1998)Proc Natl Acad Sci 95，8280及其中的参考文献)。蛋白质合成对细胞应激作出应答而受到调节，细胞应激可以由环境或生理攻击(例如缺氧、氨基酸或营养丧失)、细胞内钙负荷和蛋白质糖基化抑制而诱发。例如，细胞应激原如克霉唑、3，3-二苯基羟吲哚(3，3-diphenyloxindole)、毒胡萝卜素、衣霉素和亚砷酸盐(Aktas等，(1998)Proc Natl Acad Sci 95，8280；Brewer等，(1999)ProcNatl Acad Sci 96，8505-8510；Harding等，(2000)Molecular Cell5，897-904；Natarajan等，(2004)J Med Chem 47，1882-1885)担当蛋白质翻译起始抑制物，减少蛋白质合成和细胞增殖。蛋白质翻译起始抑制物可能具有作为抗-癌药物的潜力的可能性先前已有描述(Aktas等，(1998)Proc Natl Acad Sci 95；Natarajan等，(2004)J.Med.Chem 47，1882-1885；Natarajan等，(2004)J.Med.Chem 47，4979-4982)。Natarajan的文章另外公开了可能抑制蛋白质翻译的3，3-二芳基-1，3-二氢吲哚-2-酮类。蛋白质合成也受到mTOR途径的调节，提供了与营养和氨基酸状况的另一关联(Harris&Lawrence(2003)ScienceSTKE(212)re15；Nave等，(1999)Biochem J 344，427；Beaunet等，(2003)BiochemJ 372，555-566；Inoki等，(2003)Cell 115，577-590)。该途径还与蛋白质翻译起始复合物的调节相关联(Cherkasova&Hinnebusch(2003)Genes&Dev 17，859-872；Kubota等(2003)J Biol Chem 278，20457)。对mTOR信号作用的抑制抑制癌细胞系的增殖(Noh等，(2004)Clinical Cancer Research 10，1013-1023；Yu等，(2001)Endocrine-Related Cancer 8，249-258)，并已经提议将其作为癌治疗的靶标(Huang&Houghton(2003)Curr Opin Pharmacol 3，371-377)。最早的Natarajan的文章(Natarajan等(2004)J.Med.Chem 47，1882-1885)的3，3-二芳基-1，3-二氢吲哚-2-酮化合物中的先导化合物是3-(2-羟基-5-叔丁基-苯基)-3-苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮。US 2004/0242563 A1公开了可用于治疗和预防特征为异常细胞增殖的疾病的取代的二苯基茚满酮、茚满和吲哚化合物及其类似物。然而，仍然需要能抑制不受控制的癌细胞生长的改良的化合物，特别是表现出选择性癌细胞增殖抑制的化合物。专利技术概述本专利技术涉及目前为止少有研究的3，3-二苯基-1，3-二氢吲哚-2-酮化合物亚类的用途，其中苯基部分通过特定的杂原子，特别是通过氧原子而被对位取代，特别是携带羟基。因而，本专利技术的一个方面涉及如此处定义的通式(I)的化合物在制备用于治疗哺乳动物癌症的药物中的用途，参见权利要求1。本专利技术的另一方面涉及如此处定义的用作药物的化合物，附带的限制是该化合物不是选自3，3-双-(4-羟基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮和乙酸4--苯酯的化合物(权利要求30)。本专利技术的另外方面涉及通式(I)或(II)的新化合物，参见权利要求31和32。本专利技术更进一步方面涉及药物组合物，参见权利要求33。本专利技术更另外方面涉及治疗患有或易患癌症的哺乳动物的方法。附图简述附图说明图1显示了来自使用在实施例部分描述的对应下式(III)的化合物的细胞增殖研究的结果(实施例2) 图2显示了在MDA-468和MDA-231人乳腺癌细胞系中使用化合物3的蛋白质合成实验的结果(实施例3)。图3阐述了翻译控制途径(来自Cell Signaling Technology目录2003-2004)。图4显示了使用MDA-468细胞对涉及翻译控制的蛋白质的蛋白质印记(24小时化合物孵育)。1DMSO(0.08％)；2化合物3(200nM)；2化合物3(2μM)；4其它(2μM)；5雷怕霉素(100nM)；和6LY294002(10μM)(实施例4)。图5显示了比较MDA-468&MDA-231细胞对涉及翻译控制的蛋白质的蛋白质印记(48小时孵育)。1DMSO(0.08％)；2化合物3(200nM)；4其它(2μM)；5雷怕霉素(100nM)；以及6LY294002(10μM)(实施例4)。图6说明了使用化合物3的PC3M人前列腺癌细胞异种移植实验的结果(实施例5)。图7显示了细胞增殖测定中的化合物3的效果，该测定使用含有1％FBS的培养基中的一组人乳腺癌细胞系。PCTACT对应于相对于50μM叔哌丁醇(100 PCTACT)的生长抑制(实施例6)。图8显示了化合物3对非-转化的人乳腺上皮细胞系MCF10A的增殖的效果。PCTACT对应于相对于50μM哌丁醇(100 PCTACT)的生长抑制(实施例6)。图9显示了细胞增殖测定中化合物3的效果，该测定使用含有10％FBS的培养基中的一组人乳腺癌细胞系。PCTACT对应于相对于50μM叔哌丁醇(100 PCTACT)的生长抑制(实施例6)。图10显示了细胞增殖测定中的化合物21的效果，该测定使用含有10％FBS的培养基中的一组人乳腺癌细胞系(除外在无-血清MEGM培养基中生长的MCF10A)。PCTACT对应于相对于50μM叔哌丁醇(100PCTACT)的生长抑制(实施例6)。图11显示了细胞增殖测定中的酚丁的效果，该测定使用含有10％FBS的培养基中的一组人乳腺癌细胞系(除外在无-血清MEGM培养基中生长的MCF10A)。PCTACT对应于相对于50μM叔哌丁醇(100 PCTACT)的生长抑制(实施例6)。图12显示了细胞增殖测定中的化合物3和21，以及酚丁的效果，该测定使用含有10％FBS的培养基中的一组前列腺癌细胞系。PCTACT对应于相对于50μM叔哌丁醇(100 PCTACT)的生长抑制(实施例6)。图13显示了化合物3和41在细胞增殖测定中的效果，该测定使用含有10％FBS的培养基中的PC3前列腺癌细胞系(实施例6)。图14显示了细胞增殖测定的结果，该测定显示了化本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物及其可药用盐和前药用于制备治疗哺乳动物癌症的药物的用途：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｖ↑［１］、Ｖ↑［２］、Ｖ↑［３］和Ｖ↑［４］独立地选自碳原子、非季氮原子、氧原子和硫原子，并且Ｖ↑［４］另外可以选自一条键 ，以使－Ｖ↑［１］－Ｖ↑［２］－Ｖ↑［３］－Ｖ↑［４］－与Ｖ↑［１］和Ｖ↑［４］所连接的原子一起形成芳环或杂芳环；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，当连接至碳原子时，独立地选自氢、任选取代的Ｃ↓［１－６］－烷基、任选取 代的Ｃ↓［２－６］－烯基、羟基、任选取代的Ｃ↓［１－６］－烷氧基、任选取代的Ｃ↓［２－６］－烯氧基、羧基、任选取代的Ｃ↓［１－６］－烷氧羰基、任选取代的Ｃ↓［１－６］－烷基羰基，任选取代的Ｃ↓［１－６］－烷基羰基氧基、甲酰基、氨基、单－和二（Ｃ↓［１－６］－烷基）氨基、氨甲酰基、单－和二（Ｃ↓［１－６］－烷基）氨基羰基、Ｃ↓［１－６］－烷基羰基氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰氨基、氰基、脲基、单－和二（Ｃ↓［１－６］－烷基）氨基羰基氨基，Ｃ↓［１－６］－烷酰氧基、Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］－烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、单－和二（Ｃ↓［１－６］－烷基）氨基磺酰基、硝基、任选取代的Ｃ↓［１－６］－烷硫基、芳基、芳氧基、芳基羰基、芳基氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基氨基、杂环基羰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳基羰基和卤素，其中任何作为氨基取代基的Ｃ↓［１－６］－烷基任选由羟基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、氨基、单－和二（Ｃ↓［１－６］－烷基）氨基、羧基、Ｃ↓［１－６］－烷基羰基氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基氨基羰基或卤素取代，并且其中任何芳基、杂环基和杂芳基可以任选被取代；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，当连接至氮原子时，独立地选自氢、任选取代的Ｃ↓［１－６］－烷基、羟基、任选取代的Ｃ↓［１－６］－烷氧基、任选取代的Ｃ↓［１－６］－烷氧基羰基、任选取代的 Ｃ↓［１－６］－烷基羰基、甲酰基、单－和二（Ｃ↓［１－６］－烷基）氨基羰基、氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基羰基氨基、单－和二（Ｃ↓［１－６］－烷基）氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］－烷基亚磺酰基、芳基、芳氧基、芳基羰基、芳基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基羰基和杂芳基氨基；其中任何作为氨基取代基的Ｃ↓［１－６］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J费尔丁，HC佩德森，C克罗格詹森，M普里斯特加德，SP布舍，V林德，TS库尔特，C蒙特尔贝蒂，M尤迪恩，S雷尼尔，
申请(专利权)人：顶标公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。