本申请公开了下式的新方酸衍生物Ａ：选自－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｓ）－和－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）－；Ｂ：－、－Ｏ－、－ＮＲ６－和－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－；Ｄ：－、－Ｏ－、－ＣＲ７Ｒ８－和－ＮＲ９；ｍ＝０－１２；ｎ＝０－１２；ｍ＋ｎ＝１－２０；ｐ＝０－２；Ｒ１：杂芳基、芳基；Ｒ２：Ｈ、Ｃ１－１２－烷基、Ｃ３－１２－环烷基、－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１－１０－（Ｃ１－６－烷基）、Ｃ１－１２－烯基、芳基、杂环基、杂芳基；Ｒ３：Ｃ１－１２－烷基、Ｃ３－１２－环烷基、－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１－１０－（Ｃ１－６－烷基）、Ｃ１－１２－烯基、芳基、杂环基、杂芳基；或Ｒ２和Ｒ３：包含Ｎ的杂环／杂芳环；Ｒ４和Ｒ４＊：Ｈ、Ｃ１－１２－烷基、Ｃ１－１２－烯基；和其药用可接受的盐及前药，以及它们在由ＮＡＭＰＲＴ的水平升高导致的疾病／病况（炎性障碍和组织修复障碍，特别是类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和ＣＰＯＤ、骨关节炎、骨质疏松和纤维化疾病；皮肤病；自身免疫疾病，所述疾病包括全身性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣关节炎、强直性脊椎炎、组织和器官排斥、阿尔茨海默病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球肾炎、癌症、恶病质、与感染和病毒感染相关的炎症、成人呼吸窘迫综合征、共济失调性毛细血管扩张症）的治疗中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及方酸衍生物，特别是3，4- 二氨基-环丁 -3-烯-1，2- 二酮的衍生物， 所述衍生物适用于抑制酶烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)，以及这类方酸衍生物的医学用 途。
技术介绍
对酶烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)的抑制导致对NF_kB的抑制，对NF_kB 的抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞浓度降低的结果(Beauparlant等 (2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,2007 0ct22_26 Abstract nr A82 ；禾口 Roulson 等(2007) AACR-NCI-EORTCInternational Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 2007 Oct 22-26 Abstract nr A81)。与正常的细胞相比，由于 DNA 修复、基 因组稳定和端粒维持需要的高ADP-核糖基化活性使它们对NAMPRT抑制更敏感，肿瘤细胞 NAMPRT的表达升高且具有高NAD转换率。这也提供了将本专利技术的化合物与DNA损伤剂组合 用于将来的临床试验的原理。在附图说明图1中显示了 NAD的生物合成途径。NAMPRT涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD (P)的生物合成。NAD可以在哺 乳动物细胞中通过从色氨酸起始经由喹啉酸、从烟酸(尼克酸)起始或从烟酰胺(尼克酰 胺)起始的3种不同途径合成。使用在肝肾和脑中发现的酶喹啉酸转磷酸核糖基酶③，使喹啉酸与磷酸核糖基焦 磷酸酯反应以形成烟酸单核苷酸(dNAM)。使用广泛分布于多种组织的酶烟酸转磷酸核糖基酶②，使烟酸(尼克酸)与PRPP 反应以形成烟酸单核苷酸(dNAM)。使用也广泛分布于多种组织的酶烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)①，使烟酰胺 (尼克酰胺)与PRPP反应得到烟酰胺单核苷酸(NAM)。随后将腺苷单磷酸酯加入至单核苷酸导致形成相应的二核苷酸烟酸单核苷酸和 烟酰胺单核苷酸与ATP反应以分别形成烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)和烟酰胺腺嘌呤二核 苷酸(NAD)。尽管两个反应在不同途径上发生，但它们由相同的酶NAD焦磷酸化酶④催化。需要另一个酰胺化步骤以将烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)转化为烟酰胺嘌呤二 核苷酸(NAD)。催化该反应的酶是NAD合成酶⑤。NAD是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐 (NAD(P))的直接前体。反应由NAD激酶催化。具体参见，例如，Cory J. G. Purine and pyrimidine nucleotide metabolism In :Textbook of Biochemistry and Clinical Correlations 3rd edition ed. Devlin, T, Wiley,Brisbane 1992，pp529_574。正常细胞通常可以将两个前体烟酸和烟酰胺用于NAD(P)合成以及很多情况下还 利用色氨酸或其代谢物。因此，鼠类神经胶质细胞使用烟酸、烟酰胺和喹啉酸(Grant等人， (1998) J. Neurochem. 70 :1759-1763)。人淋巴细胞使用烟酸和烟酰胺(Carson等人(1987)J. Immunol. 138 :1904-1907 ；Berger 等人(1982)Exp. Cell Res. 137 ；79-88)。大鼠肝细胞 使用烟酸、烟酰胺和色氨酸(Yamada 等人(1983) Int. J. Vit. Nutr. Res. 53 :184-1291 ；Shin 等人(1995)Int.J. Vit. Nutr. Res. 65 :143-146 ；Dietrich(1971)Methods Enzymol. 18B ； 144-149)。人红细胞使用烟酸和烟酰胺(Rocchigiani 等人(1991)Purine and pyrimidine metabolism in man VII Part B ed. Harkness等人Plenum Press New York pp337_3490)。 豚鼠的白细胞使用烟酸(Flechner 等人(1970), LifeScience 9:153-162)。NAD(P)涉及多种对细胞极其重要的生化反应并因此已被充分地研究。也已经研究 了 NAD(P)在肿瘤的发展和生长中的作用。已发现很多肿瘤细胞将烟酰胺用于细胞NAD(P) 的合成。在很多正常的细胞类型中组成可代替的前体的烟酸和色氨酸不能在肿瘤细胞中被 利用，或至少没有以对于细胞存活充足的程度被利用。选择性抑制仅仅在烟酰胺途径(例 如NAMPRT)的酶构成选择肿瘤特异性药物的方法。这已经通过NAMPRT抑制剂AP0866举例 说明。(参见 Hasmann 和 khemainda，Cancer Res 63(21) :7463-7442.)已知以特定方式取代的3，4- 二氨基-环丁 -3-烯-1，2- 二酮的多种衍生物具有 药理学适用的性质。特别地，已知某些衍生物具有抗增殖活性。但是所有这些化合物与本 专利技术的化合物结构不类似。在下列公开文本中描述了包括3，4- 二氨基-环丁 -3-烯-1，2- 二酮结构部分的 化合物Use as potassium channel openers :J. Med. Chem. (2000)43:1187, J.Med. Chem(2000)43 :1203, WO 02/062761。Use as smooth muscle relaxants :W0 96/15103,WO 96/14300,WO 95/14005,US 5，532，245。Use as chemokine receptor binders :W0 02/083624。Use as integrin receptor binders WO 00/035864, US 6,420,396, WO 01/47867, WO 02/04426, WO 02/10136, WO 02/42264，US6, 677，360。Use as anticancer agents :W0 02/083624，EP 1674457A1。专利技术概述相信本专利技术的新化合物作用于酶烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)，且NF-kB的下 游抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞浓度降低的结果。因此，本专利技术提供了根据权利要求1的通式(I)的化合物，以及这些化合物在药物 中的应用，参照权利要求19、20、22和23。酶NAMPRT的抑制剂可以用于癌症的治疗(W0 97/48696)、导致免疫抑制(W0 97/48397)、用于涉及血管发生的疾病的治疗(W003/80054)、用于类风湿性关节炎或败血症 性休克的治疗(W008/025857)、用于局部缺血的预防和治疗(PCT/EP2009/052572)或用于 糖尿病性肾病的预防和治疗(Song等人AJP-Renal Physiology 295 F1485-F1494本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物其中Ａ选自－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｓ）－和－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）－，其中Ｒ５选自Ｃ１－６－烷基、Ｃ１－６－烷氧基，和羟基；Ｂ选自单键、－Ｏ－、－ＮＲ６－和－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－，其中Ｒ６选自氢、任选地取代的Ｃ１－１２－烷基、任选地取代的Ｃ１－１２－烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基和任选地取代的杂芳基；Ｄ选自单键、－Ｏ－、－ＣＲ７Ｒ８－和－ＮＲ９，其中Ｒ７、Ｒ８和Ｒ９独立选自氢、任选地取代的Ｃ１－１２－烷基、任选地取代的Ｃ１－１２－烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基和任选地取代的杂芳基；ｍ是０－１２的整数且ｎ是０－１２的整数，其中ｍ＋ｎ的和是１－２０；ｐ是０－２的整数Ｒ１选自任选地取代的杂芳基和任选地取代的芳基；Ｒ２选自氢、任选地取代的Ｃ１－１２－烷基、任选地取代的Ｃ３－１２－环烷基、－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１－１０－（任选地取代的Ｃ１－６－烷基）、任选地取代的Ｃ１－１２－烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基和任选地取代的杂芳基；且Ｒ３选自任选地取代的Ｃ１－１２－烷基、任选地取代的Ｃ３－１２－环烷基、－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１－１０－（任选地取代的Ｃ１－６－烷基）、任选地取代的Ｃ１－１２－烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基和任选地取代的杂芳基；或Ｒ２和Ｒ３与间隔的原子一同形成任选地取代的包含Ｎ的杂环或杂芳环；每个Ｒ４和Ｒ４＊独立选自氢、任选地取代的Ｃ１－１２－烷基和任选地取代的Ｃ１－１２－烯基；及其药用可接受的盐，和其前药。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·K·克里斯坦森，
申请(专利权)人：顶标公司，
类型：发明
国别省市：DK
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