一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和应用，该蓝萼甲素衍生物为蓝萼甲素的7α，14β-位的2个羟基与各种醛(酮)缩醛(酮)化的衍生物。本发明专利技术提供的衍生物目标产物明确，无其它异构体产生，产物容易纯化，产率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药专利
,具体涉及蓝萼甲素(glaucocalyxin A, GLA)的缩醒 (酮)化衍生物，还涉及该衍生物的制备方法及应用。
技术介绍
恶性肿瘤是当前危害人类生命和健康的严重疾病之一，据世界卫生组织(WTO)统计，全世界每年约有600万人被其夺去生命，并把1000万人置于死亡边缘，其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，仅次于心血管疾病。我国癌症死亡人数从70年代约70万人， 到现在发病人数在120万左右，死亡增至约90万人，且仍呈现急剧上升趋势。到目前为止，化疗是肿瘤综合治疗主要手段之一，抗癌药物研究一直受到各国政府，大型制药企业及广大医药研究工作者的重视。但是，现有抗肿瘤药大多数是化学合成药，存在着毒副作用大、易产生耐药性等问题。因此，从自然界中寻找高效低毒的天然抗癌肿瘤活性化合物并进行结构改造合成其衍生物，成为当前抗肿瘤药物研究的重要趋势。唇形科(Labiatae)香茶菜属(Isodon)植物资源丰富,种类繁多,广泛分布于亚洲东部和非洲西部，在我国约有90余种，除新疆、青海及内蒙古外，几乎遍布全国，该属植物具有清热解毒、活血化瘀的功效，可用于抗菌消炎、抗肿瘤、治疗各种肝炎等。蓝萼甲素(glaucocalyxinA, GLA),化学名称为(5 β , 7 α , 9 β , 10 α )-7,14-二羟基贝壳杉-16-烯-3，15-二酮；又名Ieukamenin F，分子式为C2tlH28O4,分子量332. 43， CAS登记号:79498-31-0，密度1. 22g/cm3，熔点:513. 4°C，易溶于甲醇、乙醇。蓝萼甲素(glaucocalyxinA，GLA)是唇形科香茶菜属药用植物蓝萼香茶菜 (Isodon japonica var. glaucocalyx)的主要药效成分，1981年许云龙等人(许云龙,孙西昌，孙汉董.云南植物研究.1981，3 (03) :1-3)首次从蓝萼香茶菜中分离得到蓝萼甲素，并用波谱方法鉴定了其结构。蓝萼甲素在蓝萼香茶菜的干燥叶子中含量高达1.03% 。其结构与冬凌草甲素(oridonin)类似，属于对映-贝壳杉烷类二萜，且结构中也具有类似冬凌草甲素的抗肿瘤药效基团α，β-不饱和环戊酮结构单元。体内外抗肿瘤实验表明，其对多种人癌瘤细胞株如CE-l、U87、A549、MCF-7、 He la、K562、Hep G2、NCI-H460、KB、JEG-3、K562、HL-60等具有显著的抑制增殖作用，特别对非激素依赖性前列腺癌(DU-145)、直肠癌(L0v0)细胞最为敏感，抗瘤谱广；能抑制Lewis 肺癌、S180实体型以及HCA实体型等实体瘤的生长，明显增加荷腹水型S180腹水型和荷 HCA腹水型小鼠的生命延长率，其抗肿瘤的强弱呈剂量依赖关系。2011年最新文献报道了蓝萼甲素通过线粒体-调节死亡途径诱导凋亡，抑制人早幼粒白血病细胞增殖，是一种很有前景的具有抗肿瘤活性的先导化合物。但是，蓝萼甲素，极性小，水溶性差，不适合直接作为药物给药；体外具有较强的抗肿瘤作用，但体内需要大剂量长时间才能产生药效。药物在体内消除快、半衰期短、生物利用度低，尚不能直接作为药物使用。因此在保留药效基团α，β_不饱和环戊酮的前提下， 对其7位和14位羟基进行结构修饰，合成抗肿瘤药效更强的衍生物，是一条解决其作为药物存在的缺陷的有效途径。已有中国专利申请200910056458. 8(公开号为CN 101993359Α)、 200910056457. 3 (公开号为 CN 101993370Α) ,200910056459. 2 (公开号为 CN 101993373Α) 报道了其7位和14位羟基的脂肪酸和芳香酸酯、二元酸酯及多肽类修饰。但7位和14位两个羟基均可酯化，可能有2个一取代产物和一个二取代产物，产物复杂。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一类对肿瘤细胞增殖具有良好抑制活性、结构修饰的蓝萼甲素的缩醛(酮)化衍生物，解决其极性小、难溶于水、半衰期短、体内消除快等缺陷， 作为治疗癌症的药物使用。本专利技术提供的一种蓝萼甲素的缩醛(酮)化衍生物，如通式I所示权利要求1. 一种蓝萼甲素衍生物，其特征在于，该衍生物如通式I所示2.根据权利要求I所述的衍生物，其特征在于，所述R1和R2为n = 2，X = C，R = H或CH3，该衍生物为式II a或式II b所示化合物CN 102584780 A书求3.根据权利要求I所述的衍生物，其特征在于，所述R1 = H，R2 = CH3，该衍生物为式 III所示化合物4.根据权利要求I所述的衍生物，其特征在于，所述R1 = H，R. = H,CH3，0Me，N02，Cl，F，C00H，该衍生物为式 IVa、式 IVb、式 IVc、式 IVcU式 IVe、式 IVf 或式 IVg 所示化合物5.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述6.一种制备权利要求1-5任一项所述的蓝萼甲素衍生物的方法，其特征在于，该方法 包括以下步骤将蓝萼甲素与醛或酮按照摩尔比为1 : 1.2 1 : 1.7溶于有机溶剂，在酸 性条件下，加热回流，经脱水反应，分离，得到蓝萼甲素衍生物。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述醛或酮为环己酮、取代环己酮、脂肪 族醛酮、单取代苯甲醛、多取代苯甲醛、五元及六元杂环醛酮、聚乙二醇醛。8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基 甲酰胺、乙腈、1，4_ 二氧六环、乙酸乙酯、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯中的一种 或两种以上的混合物。9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述酸性条件是添加无机酸、有机酸或非质子Lweis酸，其中无机酸选自干燥氯化氢气体、磷酸或浓硫酸；有机酸选自三氟乙酸、芳香酸、对甲苯磺酸或氨基磺酸；非质子Lweis酸选自三氯化铁、硫酸铁铵、硫酸铝或甲基磺酸铜。10.权利要求1-5任一项所述的蓝萼甲素衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤优选为肝癌、肺癌、脑胶质瘤、乳腺癌、宫颈癌、食管癌、绒癌、口腔表皮样癌、前列腺癌、 直肠癌、急性粒细胞白血病及慢性粒细胞白血病。全文摘要本专利技术涉及一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和应用，该蓝萼甲素衍生物为蓝萼甲素的7α，14β-位的2个羟基与各种醛(酮)缩醛(酮)化的衍生物。本专利技术提供的衍生物目标产物明确，无其它异构体产生，产物容易纯化，产率高。文档编号A61P35/02GK102584780SQ20121001548公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月16日 优先权日2012年1月16日专利技术者叶丹丹, 周楠茜, 孙彭利, 房立真, 李生莹, 海广范, 白素平, 黄锋 申请人:新乡医学院本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：白素平，叶丹丹，房立真，黄锋，李生莹，孙彭利，海广范，周楠茜，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：