作为激酶抑制剂的氟取代化合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供具有激酶抑制剂活性的式I的新化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物。本发明专利技术还提供包含其的药物组合物以及治疗和预防作为一种或多种激酶抑制剂的适应症的Bcr-Abl、c-Kit或PDGF-R介导的病症的方法，所述病症包括肿瘤，例如慢性髓性白血病或胃肠道间质瘤。本发明专利技术还提供制备包括其盐和溶剂合物在内的式I化合物的方法，以及包含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2009年7月14日提交的第61/270，786号美国临时申请的优先权，其援引加入本文。专利
本专利技术一般涉及药物领域，更具体地，涉及治疗多种肿瘤疾病的药学活性化合物、 药物组合物及其使用方法。本专利技术还涉及用于制备这样的化合物的中间体和方法。专利技术背景蛋白激酶代表了催化靶蛋白质底物的磷酸化的一大酶家族。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团与蛋白质底物的通常的连接点包括例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。例如，蛋白质酪氨酸激酶(PTK)是催化细胞蛋白质中的特定酪氨酸残基的磷酸化的酶。蛋白质激酶家族中的激酶的实例非限制性地包括Abll (v-Abl Abelson 鼠白血病病毒致癌基因同源体 1)、Akt、Bcr-AblU Blk、Brk> Btk、c_Kit、c_Met、 c-Src、c-Fms、CDK1-10、cRafl、CSF1R、CSK, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk, FGFRl、FGFR2、 FGFR3,FGFR4.FGFR5, Flt-UFps,Frk,Jak,KDR,MEK,PDGFR,PIK,PKC,PYK2,Ros,Tie,Tie2 和Zap70。由于PTK在多种细胞过程中具有活性，它们已成为重要的治疗靶点。在慢性髓性白血病(CML)中，费城染色体产生被称为Bcr-Abl蛋白质的Abl与 Bcr的融合蛋白(断点簇区域)。该Bcr-Abl蛋白质的Abl-部分成为组成性活性PTK。该失调的PTK与多个细胞信号途径相互作用并导致细胞的转化和增殖失控(deregulated proliferation) 。在另一实例中，胃肠道间质瘤(GIST)是由于被称为c-kit的基因的突变而产生的，所述C-kit编码被称Skf (干细胞因子)的生长因子的跨膜受体。突变通常在作为激活其它酶的PTK的细胞内部分发生。突变使得C-Kit功能不依赖于Scf的激活，导致高细胞分裂速率并可能导致基因组不稳定性。PTK的活性位点各自具有ATP的结合位点。可通过设计用于特异性地配合及占据所述活性位点的小分子治疗剂抑制各PTK，由此调节蛋白质的酶活性。例如，美国专利 5，543, 520和5，521，184记载了多种PTK抑制剂，其被研发用于治疗不同类型的临床病症。 因此，期望鉴定靶向一种或多种PTK且可用于治疗由特定PTK的过度激活引起的疾病的其它化合物。专利技术概述一方面，本专利技术提供的化合物(包括其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学可接受的盐、衍生物或前药)由通式I所定义，权利要求1.式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物2.权利要求1的化合物，其中X是4-(批啶-3-基)嘧啶-2-基、4，5'-联嘧啶_2_基、 2,3'-联吡啶-6-基、3，4'-联吡啶-2'-基、4-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基或6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基。3.权利要求1的化合物，其中R6选自F、C1、CF3J4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基-IH-咪唑-1-基。4.权利要求1的化合物，其中X选自4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基、4，5'-联嘧啶-2-基、2，3'-联吡啶_6_基、3， 4 ‘-联吡啶-2’ -基、4-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基和6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基；R6选自？丄1丄&“4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基-IH-咪唑-1-基。5.选自以下的化合物及其药学可接受的盐、水合物和溶剂合物N-(3-氟-4-甲基-5-(4-(卩比啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基-5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、3-氯-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N- (3-氟-4-甲基-5- (4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺、3-氯-N-(3-氟-4-甲基-5-(4-(卩比啶-3-基)嘧啶_2_基氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺、N-(3-(4，5'-联嘧啶-2-基氨基)-5-氟-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-(2，3'-联吡啶-6-基氨基)-5-氟-4-甲基苯基)-4- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-(3，4'-联吡啶-2'-基氨基)-5-氟-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N- (3-氟-4-甲基-5- (6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氟-4-甲基-5- (4-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N- (3-氟-4-甲基-5- (4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)~4~ (哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氟-4-甲基-5-(4-(卩比啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺和4-((4-乙基哌嗪-1-基) 甲基)-N-(3-氟-4-甲基-5-(4-(卩比啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)苯甲酰胺。6.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物是盐酸盐、苯磺酸盐或甲磺酸盐。7.药物组合物，其包含式I化合物和药学上可接受的载体。8.权利要求7的药物组合物，其中所述组合物用于治疗由蛋白激酶调节的疾病。9.权利要求7的药物组合物，其中所述组合物用于治疗过度增殖性病症。10.权利要求7的药物组合物，其还包含抗肿瘤剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或它们的组合。11.权利要求7的药物组合物，其中所述组合物适于口服给药、肠胃外给药或静脉内给药。12.调节酪氨酸激酶信号转导的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求1的化合物。13.治疗或预防Bcr-Abl、c-Kit或PDGF-R介导的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求1的化合物。14.治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求 1的化合物。15.权利要求14的方法，其中所述肿瘤选自非小细胞肺癌、乳腺癌、白血病、慢性髓性白血病或胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、肾细胞癌、胃肠间质癌、实体瘤癌、多发性骨髓瘤、 胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结直肠癌和前列腺癌。16.权利要求15的方法，其中所述肿瘤是慢性髓性白血病或胃肠道间质瘤(GIST)。17.权利要求14的方法，其还包括给药一种或多种抗癌剂。18.治疗或预防过度增殖性病症和血管发生病症的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求1的化合物。全文摘要本专利技术提供具有激酶抑制剂活性的式I的新化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物。本专利技术还提供包含其的药物组合物以及治疗和预防作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大为，
申请(专利权)人：江苏迈度药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：