作为激酶抑制剂的脲衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一种新的脲类化合物，及其衍生物，药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物，这些化合物可用于治疗由蛋白激酶介导的疾病。本发明专利技术所涉及的化合物具有通式(I)，其中，R，R1至R10如本发明专利技术中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2009年6月9日提交的、申请号为61/268,066的美国临时申请的权益，藉此，作为参考引入这里。
本专利技术涉及激酶抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药及代谢物，它们的制备方法，以及这些化合物治疗激酶介导疾病和病况诸如癌的用途。
技术介绍
蛋白激酶代表了一个大家族酶，催化目标蛋白质底物的磷酸化。磷酸化通常是指磷酸基团从ATP至蛋白质底物的迁移反应。磷酸基团附着蛋白质底物的常见位点包括酪氨酸残基，丝氨酸残基或苏氨酸残基。例如，蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类酶，催化细胞蛋白中特定酪氨酸残基的磷酸化。蛋白激酶家族中的激酶实例包括，但不限于，abll(v-abl Abelson鼠科白血病病毒致癌基因同源物1)、Akt、bcr-abll、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSFlR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-lR、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。由于在许多细胞过程中他们都有活性，因此激酶已成为重要的治疗目标。肿瘤通过可溶性生长因子如PDGF和转化生长因子-β(TGF-β)的分泌，刺激基质组织的形成，反过来它通过宿主细胞刺激补充因子的分泌，如成纤维细胞生长因子(FGF)，表皮生长因子(EGF)、和血管内皮生长因子(VEGF)(Folkman，J.，Semin Oncol，2002.29(6Suppl 16)，15-8)。这些刺激因子诱发形成新的血管或血管增生，它为肿瘤细胞提供氧和养分，供肿瘤细胞生长并提供了一条转移的途径。因此，渴望开发具有多功能活性的小分子抑制剂，来抑制PDGF(一种基质形成的潜在刺激剂)(Ostman，A.和C.H.Heldin，Adv Cancer Res，2001，80，1-38)，FGF(一种成纤维细胞和内皮细胞的趋化因子或分裂素)，以及VEGF(一种新生血管的有利调节剂)。专利技术概述一方面，本专利技术提供了式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药、或代谢物，其中R独立地为氢或氘；R1选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2；R5选自CH3、CD3、CH2D、CHD2、F、Cl、CN、和CF3；R2至R4和R6至R10独立地选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、F、Cl、CN、和CF3；规定R1至R10包含至少一个氘。另一方面，本专利技术提供了式II化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药、或代谢物，其中R独立地为氢或氘；R2至R4、R6至R10独立地选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、F、Cl、CN、和CF3。另一方面，本专利技术提供了式III化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药、或代谢物。另一方面，本专利技术提供了包含一种式I化合物和药学上可接受载体的药物组合物。另一方面，本专利技术提供了调节酪氨酸激酶信号传导的方法，包括给哺乳动物个体施用治疗有效量的式I-III化合物。另一方面，本专利技术还提供了治疗或预防由VEGFR，PDGFR和/或raf介导的疾病的方法，包括给哺乳动物个体施用治疗有效量的式I-III化合物。另一方面，本专利技术还提供了治疗肿瘤的方法，包括给所需哺乳动物个体施用治疗有效量的式I -III化合物。另一方面，本专利技术还提供了治疗或预防高增殖症和/或血管增生症的方法，包括给哺乳动物个体施用治疗有效量的式I-III化合物。附图简述图1描述了大鼠静脉给药本专利技术示例化合物A和Regorafenib的药代动力学。专利技术的详细描述本领域中，有些激酶抑制剂是已知的，并在此举例说明。Regorafenib就属于此类化合物。Regorafenib的碳-氢键含有天然分布的氢同位素，即1H或氕(约99.9844％)，2H或氘(约0.0156％)，3H或氚(每1018氕原子中含有大约0.5到67个的氚原子)。氘掺入水平的提高产生了可检测到的动力学同位素效应(KIE)，相对于具有天然水平氘的化合物，这会影响这种抗肿瘤剂的药代动力学、药理学和/或毒理学的参数。本专利技术在此披露了一种设计和合成这些抗肿瘤剂新类似物的崭新方法，对这些抗肿瘤剂和/或用于合成所述抗肿瘤剂的化学前体的碳-氢键的化学修饰和衍生。在一些实施方案中对有些碳-氢键适当的修饰为碳-氘键，产生了新抗肿瘤剂，相对于非同位素富集的抗肿瘤剂，在药理学上、药代动力学上和毒理学上其具有意想不到的和非显而易见的改进。本专利技术依赖于将化学动力学明智而成功地应用到药物设计。本专利技术的化合物中氘掺入的水平明显高于天然的水平，并且足以产生至少一种如本文中所述的实质性改进。各种氘代类型被用于a)减少或消除不需要的代谢物，b)延长母体药物的半衰期，和/或c)减少在特定组织中产生有害的代谢产物，并产生更有效的药物和更安全的药物，用于多方用药，无论多方用药是否有意的。这种氘代方法通过各种氧化机制较强地减缓代谢。本专利技术的氘化类似物独特地维持了非同位素富集的药物有益方面，同时，大幅度地提高最大耐受剂量，减少毒性，延长半衰期(T1/2)，降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)，降低了有效剂量，并因而减少非机制相关的毒性，和/或降低药物相互作用的概率。由于价钱便宜的氘代试剂易于获得性且结合上面所述降低治疗剂量的潜力，这些药物还具有强大的潜力降低成本(COG)。在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术提供了式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药或代谢物，其中R独立地为氢或氘；R1选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2；R5选自CH3、CD3、CH2D、CHD2、F、Cl、CN、和CF3；R2至R4和R6至R10独立地选自氢、氘、CH3、CD3、CH2D、CHD2、F、Cl、CN、和CF3；规定R1至R10包含至少一个氘。在有些实施方案中，R1为CD3、CHD2、或CH2D。在有些实施方案中，R1代表CD3。在其他本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.09 US 61/268,0661.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，或溶剂化物，其中：
R独立地为氢或氘；
R1选自氢，氘，CH3，CD3，CH2D，CHD2；
R5选自CH3，CD3，CH2D，CHD2，F，Cl，CN和CF3；
R2至R4和R6至R10独立地选自氢，氘，CH3，CD3，CH2D，CHD2，F，Cl，
CN和CF3；规定R1至R10包含至少一个氘原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为CD3，CHD2，CH2D。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1为CD3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5为F。
5.一种式II化合物：
或其药学上可接受的盐，或溶剂化物，其中：
R独立地为氢或氘；
R2至R4，R6至R10独立地选自氢，氘，CH3，CD3，CH2D，CHD2，F，Cl，CN
和CF3。
6.根据权利要求5中所述的化合物，其中，R7或R9为CF3。
7.根据权利要求5中所述的化合物，其中，R8为Cl。
8.一种式III化合物
或其药学上可接受的盐，或溶剂化物。
9.一种化合物，选自下列化合物：
或其药学上可接受的盐，或溶剂化物。
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，所述化合物为盐酸
盐，苯磺酸盐，或甲磺酸盐。
11.一种药物组合物，包含式I化合物和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大为，
申请(专利权)人：江苏迈度药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：