用作GPR119 调节剂的L-(哌啶-4-基)-吡唑衍生物制造技术

本申请描述了调节G-蛋白偶联受体GPR119的活性的式I化合物，以及其用于治疗动物中与G-蛋白偶联受体GPR119的调节有关的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及一种新型的氰基吡唑、含有此类化合物的药物组合物及其用于调节G-蛋白偶联受体GPR119的活性的用途。背景糖尿病是其中异常的葡萄糖动态平衡导致高水平的血糖的病症。糖尿病的最常见的形式是I型(也称为胰岛素依赖型糖尿病)及II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病)。II型糖尿病--约占所有糖尿病病例的90％--是严重的渐进性疾病，其导致微血管并发症(包括视网膜病变、神经病变及肾病)，以及大血管并发症(包括加速动脉粥样硬化、冠心病及中风)。目前，糖尿病并没有治愈方法。该疾病的标准治疗仅限于且集中于控制血糖浓度，以使并发症减至最少或延迟并发症的产生。目前的治疗专注于胰岛素抵抗(二甲双胍(metformin)，噻唑烷二酮类)或来自β细胞的胰岛素释放(磺脲，艾塞那肽(exanatide))。磺脲及其他经由β-细胞的去极化发挥作用的化合物促进低血糖，因为其刺激与循环葡萄糖的浓度无关的胰岛素分泌。一种已核准的药物--艾塞那肽--仅在高葡萄糖存在下刺激胰岛素分泌，但由于其缺乏口服生物利用性，因此必需使用注射方式。西格列汀(Sitagliptin)，一种二肽基肽酶IV抑制剂，是增加肠促胰岛素的血液浓度的新药物，其可增加胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌，且具有其他未充分表征的作用。然而，西格列汀及其他二肽基肽酶IV抑制剂也可影响其他激素及肽的组织浓度，并且尚未彻底研究该较广泛的作用的长期结果。在II型糖尿病中，肌肉、脂肪及肝细胞无法正常地对胰岛素作出反应。这种病况(胰岛素抵抗)可能是由于细胞胰岛素受体数目的减少，细胞信号转导途径的破坏或两者。首先，β细胞通过增加胰岛素输出而补偿胰岛素抵抗。然而，最后β细胞无法产生足够的胰岛素来保持正常的葡萄糖浓度(血糖常态)，这表明已发展至II型糖尿病。在II型糖尿病中，因为胰岛素抵抗以及β细胞功能异常，而发生空腹高血糖症。β细胞缺陷功能异常有两个方面：1)增加的基础胰岛素释放(在低、非刺激性葡萄糖浓度下发生)。这在肥胖、胰岛素抗性糖尿病前期以及II型糖尿病中观察到，及2)响应高血糖症的压力，无法将胰岛素释放增加至超过已升高的基础水平。这种状况在糖尿病前期中不发生，且可表明从血糖正常胰岛素抗性状态转变成frank II型糖尿病。目前用以治疗后一方面的疗法包括β-细胞ATP-敏感性钾通道的抑制剂(其用于驱动内源性胰岛素储存的释放)，以及外源性胰岛素的施用。这2种方法均未实现精确的血糖浓度正常化，且都带有引发低血糖的风险。因此，对于发现以葡萄糖依赖性方式发挥功能的试剂仍极具兴趣。以该方式发挥功能的生理学信号传导途径是众所周知的，包括肠肽GLP-1及GIP。此类激素经由同源G-蛋白偶联受体传递信号，以刺激cAMP在胰β-细胞中的生产。增高的cAMP显然不会在禁食或空腹状态期间刺激胰岛素释放。然而，cAMP的许多生化靶标，包括ATP-敏感性钾通道、电压-敏感性钾通道及胞吐机制，被调节以显著增强由餐后葡萄糖刺激而导致的胰岛素分泌。因此，新的类似功能的β细胞GPCR(包括GPR119)激动剂调节剂也会刺激内源性胰岛素的释放，且促进II型糖尿病患者的葡萄糖浓度的正常化。也已证实，增加的cAMP(例如作为GLP-1刺激的结果)促进β细胞增殖，抑制β细胞死亡且因此改善胰岛质量。这种针对β细胞质量的正面影响对于胰岛素产生不足的II型糖尿病是有利的。众所周知的是，代谢疾病对于其他生理系统具有负面影响，且经常并发多重疾病状态(例如″X综合征″中的I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖或心血管疾病)或在糖尿病后接续发生的继发性疾病，诸如肾病及周围神经病变。因此，糖尿病病况的治疗对于此类相关疾病状态是有利的。专利技术概述根据本专利技术，已发现一种新型GPR 119调节剂。此类化合物如下式I所示：其中：X是Y是O、CH(R5)或NR5；Z是-C(O)-O-R6或经以下基团取代的嘧啶：C1-C4烷基、CF3、卤素、氰基、C3-C6环烷基或其中环烷基部分的一个碳原子可任选地被甲基或乙基取代的C3-C6环烷基；m是1、2或3；n是0、1或2。R1是氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R2a是氢、氟或C1-C4烷基；R2b是氢或氟，其限制条件为当R2a是C1-C4烷基时，R2b是氢；每一R3单独地选自：羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、-SO2-R7、-P(O)(OR8)(OR9)、-C(O)-NR8R9、-N(CH3)-CO-O-(C1-C4)烷基、-NH-CO-O-(C1-C4)烷基、-NH-CO-(C1-C4)烷基、-N(CH3)-CO-(C1-C4)烷基、-NH-(CH2)2-OH及含有1、2、3或4个各独立选自氧、氮及硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中该杂芳基上的碳原子任选地被R4a取代或该杂芳基上的氮原子任选地被R4b取代；R4a是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或卤素，其中所述烷基任选地被羟基或C1-C4烷氧基取代；R4b是氢、C1-C4烷基、-CH2-C1-C3卤烷基、-C2-C4烷基-OH或-CH2-C1-C4烷氧基；R5是氢或当R1是氢时，R5是氢或C1-C4烷基；R6是C1-C4烷基或其中环烷基部分的一个碳原子可任选地被甲基或乙基取代的C3-C6环烷基；R7表示C1-C4烷基、C3-C6环烷基、NH2或-(CH2)2-OH；R8表示氢或C1-C4烷基；且R9表示氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OH、-(CH2)3-O-CH3、3-氧杂环丁烷基(3-oxetanyl)或3-羟基环丁基；或当R3是-C(O)-NR8R9时，R8及R9可与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉环；或其药学上可接受的盐。而且，本专利技术涉及以下化合物：4-{4-[(4-氨基甲酰基-3-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.05 US 61/184,355;2009.11.03 US 61/257,6211.具有式I的化合物：
其中：
X是Y是O、CH(R5)或NR5；
Z是-C(O)-O-R6或经以下基团取代的嘧啶：C1-C4烷基、CF3、卤素、
氰基、C3-C6环烷基或其中环烷基部分的一个碳原子任选地被甲基或乙
基取代的C3-C6环烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
R1是氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R2a是氢、氟或C1-C4烷基；
R2b是氢或氟，其限制条件为当R2a是C1-C4烷基时，R2b是氢；
各个R3独立地选自：羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、
C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、-SO2-R7、-P(O)(OR8)(OR9)、-C(O)-NR8R9、
-N(CH3)-CO-O-(C1-C4)烷基、-NH-CO-O-(C1-C4)烷基、-NH-CO-(C1-C4)
烷基、-N(CH3)-CO-(C1-C4)烷基、-NH-(CH2)2-OH及含有1、2、3或4
个各独立选自氧、氮及硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳
基上的碳原子任选地被R4a取代或所述杂芳基上的氮原子任选地被R4b取代；
R4a是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或卤素，其中所
述烷基任选地被羟基或C1-C4烷氧基取代；
R4b是氢、C1-C4烷基、-CH2-C1-C3卤烷基、-C2-C4烷基-OH或-CH2-C1-C4烷氧基；
R5是氢或当R1是氢时，R5是氢或C1-C4烷基；
R6是C1-C4烷基或其中环烷基部分的一个碳原子任选地被甲基或乙
基取代的C3-C6环烷基；
R7表示C1-C4烷基、C3-C6环烷基、NH2或-(CH2)2-OH；
R8表示氢或C1-C4烷基；且
R9表示氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、
-(CH2)3-OH、-(CH2)3-O-CH3、3-氧杂环丁烷基或3-羟基环丁基；
或当R3是-C(O)-NR8R9时，R8及R9可与它们所连接的氮原子-起形
成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉环；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
X是Y是O；
m是1或2；

【专利技术属性】
技术研发人员：M·P·丹尼诺，二木建太郎，D·维雄孔，B·A·莱福克，V·马希蒂，K·F·麦克卢尔，M·J·芒奇霍夫，R·P·小罗宾逊，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：