本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新型ＪＮＫ调节剂及其生理学上可接受的盐，其中Ｘ↑［１］，Ｘ↑［２］，Ｘ↑［３］，Ｘ↑［４］，Ｘ↑［５］，Ｘ↑［６］，Ｒ，Ｒ↑［１］，Ｚ和ｎ如说明书和权利要求书中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作JNK调节剂的取代的嘧啶类化合物及它们的应用本专利技术涉及调节c-Jun N-末端激酶(JNK)的方法，和用于治疗患有疾病 或病症的受试者的方法，所述疾病或病症可以通过用杂环化合物调节JNK 来缓解。本专利技术进一步涉及新型的杂环化合物和包含所述化合物的药物组 合物。c-Jun N-末端激酶(JNK)连同p38和细胞外信号调节激酶(ERK)是裂原 活化蛋白激酶家族的成员。己经鉴定了三个截然不同的基因(jnkl， jnk2和 jnk3)，它们编码IO种剪接变体(Y.T. Ip和R丄Davis，当代细胞生物学评论 (Cwr. C^/w. CW/历o/.) (1998) 10:205-19)。 JNK1和JNK2在广泛多样的组织 中表达，而JNK3主要在神经元中表达，和较小程度地在心脏和睾丸中表达 (D.D. Yang等，自然(A^we) (1997) 389:865-70)。 JNK家族的成员通过促 炎细胞因子如肿瘤坏死因子a (TNF-a)和白介素-ip(IL-ip)以及环境紧张活 化。JNK的活化通过它的上游激酶，MKK4和MKK7，经由Thr-183和Tyr-185 的双磷酸化而介导(B. Derijard等，细胞(Ce〃) (1994) 76:1025-37)。己经显 示，MKK4和MMK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶 包括MEKK1和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞情境(D. Boyle等，类风 湿性关节炎C4w/znto / /7wm) (2003) 48:2450-24)。 JNK信号转导的特异性是 通过使用称为JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特异的信号转导复 合物来实现的，所述复合物含有激酶级联的多个组分(J.Yasuda等，分子 细胞生物学(Mo/. CW/.历o/.)(1999) 19:7245-54)。通过磷酸化特异底物，JNK 已经显示在炎症、T细胞功能、编程性细胞死亡和细胞存活中发挥重要作 用，所述底物包括转录因子如c-Jun，激活蛋白-1 (AP1)家族成员，和ATF2， 以及非转录因子如IRS-l和Bcl-2 (A.M. Manning和R丄Davis,自然综述药 物开发(Ato. Drwglfecov.) (2003) 2:554-65)。认为JNK的过度活化是自 身免疫、炎性、代谢、神经学疾病以及癌症中的重要机制。类风湿性关节炎(RA)是一种系统自身免疫疾病，其特征在于关节的慢 性炎症。除了由炎症过程导致的关节肿胀和疼痛以外，大多数RA患者最终发展使人衰弱的关节损伤和变形。在细胞和动物模型中几条令人信服的 药理学和遗传学证据强烈提示活化的JNK在RA发病机理中的相关性和重要性。首先，在来自RA患者的人关节炎关节(G. Schett等，类风湿性关节 炎(^Y/znY^ (2000) 43:2501-12)和来自关节炎动物模型的啮齿动物的关节炎关节(Z. Han等，临床研究杂志C/ C//". /謹0 (2001) 108:73-81) 中都检测到JNK的异常激活。另外，通过选择性JNK抑制剂抑制JNK的激 活阻断了人滑膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎细胞因子和MMP的生 成(Z.Han等，(2001)，上文)。重要地，在具有佐剂性关节炎的大鼠中(Z.Han 等，(2001)，上文)或在具有胶原诱导性关节炎的小鼠中(P.Gaillard等，药 物化学杂志C/AfeiC72em.) (2005) 14:4596-607)施用选择性JNK抑制剂，通 过抑制细胞因子和胶原酶表达，有效地保护关节免于破坏并且显著地减轻 了爪肿胀。另外，在被动胶原诱导性关节炎模型中，JNK2缺陷型小鼠被部 分保护免于关节破坏，但是对于爪肿胀和炎症几乎不显示效果。这些研究 表明JNK2与JNK1关于它们在基质降解、炎症和爪肿胀中的作用方面是功 能冗余的。因此，JNK1和JNK2两者活性的联合抑制对于RA的有效治疗是 必需的(Z. Han等，类风湿性关节炎04w/zn'fe/^ew附)(2002) 46:818-23)。哮喘是一种气道慢性炎性疾病，其特征在于细胞炎症过程的存在和与 气道结构变化相关的支气管高反应性(B. Bradley等，变态反应临床免疫学 杂志(J A/ergy C7/". /mm，o/.X 1991) 88:661-74)。该病症已经显示由气道中 的许多细胞类型所驱动，所述细胞包括T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，肥大 细胞，嗜中性粒细胞和上皮细胞(J. Bousquet等，美国呼吸和重症护理医 学杂志(j附.>/ C置她d) (2000) 161:1720-45)。基于最近的在使用选择性JNK抑制剂的细胞和哮喘动物模型中的概念验证研究，JNK巳 经显现为对于哮喘的有希望的治疗靶标(K. Blease等，新兴药物专家评论 CEVeWO/ /".￡mwg.i>ww) (2003) 8:71-81)。已经显示，JNK抑制剂显著阻 断在活化的人气道平滑细胞中的RANTES生产(K.Kujime等，免疫学杂志 (j;/;w7W"o/.) (2000) 164:3222-28)。更重要地，JNK抑制剂在慢性大鼠和小 鼠模型中由于它们减少细胞浸润、炎症、高反应性、平滑肌增生和IgE生 产的能力而显示良好的功效(P. Nath等，欧洲药理学杂志(五,J. 尸/wnwaco/.) (2005) 506:273-83; R Eynott等，英国药理学杂志(>1 >/P/zflmwco/.) (2003) 140:1373-80)。这些观察结果提示JNK在变应性炎症、 与高反应性相关的气道重塑过程中的重要作用。因此，预计JNK活性的阻 断将对哮喘的治疗有益。2型糖尿病是最严重和普遍的代谢疾病，其特征在于胰岛素抗性和胰岛 素分泌损害，其是长期低水平炎症和与氧化应激相关的异常脂质代谢的结 果。己经报道，JNK活性在肥胖和糖尿病病症下的各种糖尿病靶组织中异 常升高(J. Hirosumi等，自然(iVa/"w) (2002) 420:333-36; H. Kaneto，治疗耙 标专家评论(ExpeW. 77^. (2005) 9:581-92)。 JNK途径被促炎细胞因子的激活和氧化应激通过在Ser，处磷酸化胰岛素受体底物-l (IRS-1)来调节胰岛素信号转导，由此促进胰岛素抗性和葡萄糖耐量(J. Hirosumi等，自然(A^we) (2002)，上文；Y.Lee等，生物化学杂志G/所o/. C72ew.) (2003) 278:2896-902; Y. Nakatani等，生物化学杂志C/历o/. C7 em.) (2004)279:45803-09)。有说服力的遗传学证据来自精细的动物模型研究， 该研究使用与遗传性(oM^)肥胖小鼠或饮食性肥胖小鼠杂交的jnk一小鼠。 JNK1丧失(JNK1力，但是JNK2功能未丧失(jnk2—A)，保护肥胖小鼠免于体重 增加，增加血糖稳态水平，和降低血浆胰岛素水平(J. Hirosumi等，自然 (Atowe) (2002)，上文)。另夕卜，通过施用小分子JNK抑制剂CC105 (B. Bennett 等，当前本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｘ↑［１］为Ｎ，Ｎ－Ｒ↑［３］，ＣＨＲ↑［３］，Ｃ－Ｒ↑［３］，或Ｏ； Ｘ↑［２］为Ｎ，ＮＨ，Ｎ－ＣＨ↓［３］，ＣＨ，ＣＨ↓［２］，ＣＨＣＨ↓［３］或Ｃ－ＣＨ↓［３］； Ｘ↑［３］为Ｎ，Ｃ或ＣＨ，其中Ｘ↑［１］，Ｘ↑［２］，和Ｘ↑［３］不同时全部为Ｎ； Ｘ↑［４］，Ｘ↑［５］各自独立地为Ｃ，ＣＨ或Ｎ； Ｘ↑［６］为Ｎ或Ｃ－Ｒ↑［１］； 其中Ｘ↑［１］，Ｘ↑［２］，Ｘ↑［３］，Ｘ↑［４］， Ｘ↑［５］，和Ｘ↑［６］中的至少两个并且不超过４个为Ｎ；并且其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］，Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］，Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］，Ｘ↑［４］和Ｘ↑［５］，Ｘ↑［５］和Ｘ↑［１］以及Ｘ↑［５］和Ｘ↑［６］之间的键可以各自独立地是单键，双键，或形成芳族环，条件是得到化学稳定的结构； Ｒ为－（环己基）－Ｒ↑［２］或－（苯基）－Ｒ↑［８］，其中环己基和苯基各自任选被甲基、氟、氯或羟基取代； Ｒ↑［１］为卤素，硝基，－ＣＮ，－ＣＨ↓［２］ＣＮ，－ＯＨ，－ＮＨ↓［２］， －ＣＯＯＨ，或－Ｙ↑［１］Ｒ↑［４］； Ｙ↑［１］为－Ｏ－，－ＮＨ－，－Ｓ－，－ＳＯ－，－ＳＯ↓［２］－，－ＮＨＳＯ↓［２］－，－ＮＨＣ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，或键； Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１－６］烷基，酰基，苯 基，或苄基，它们中的每一个被０－３个羟基或卤素取代； ｎ为０，１，或２； Ｒ↑［３］为Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［２］为Ｈ，－ＯＨ，－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］，＝Ｏ，－ＣＮ，或－Ｙ↑［２］－Ｙ↑［３］－Ｙ↑［４］－Ｒ↑ ［５］，其中 Ｙ↑［２］为－Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］－，－ＳＯ↓［２］－，－Ｏ－，－ＮＨ－，或键； Ｙ↑［３］为Ｃ↓［１－６］亚烷基或键； Ｙ↑［４］为－Ｏ－，－ＮＲ↑［ａ］－，－Ｓ－，－ＳＯ↓［２］－，－Ｃ（Ｏ ）－，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］－，－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）－，－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＮＲ↑［ａ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］－，－ＮＨＳＯ↓［２］－，－ＳＯ↓［２］ＮＨ－，或键； Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－１０］环烷基，杂 环基，其中Ｒ↑［５］任选被－ＯＨ或－ＮＨＲ↑［ａ］取代；其中每个Ｒ↑［ａ］独立地为Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［８］为Ｈ，Ｃ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯帕特里克邓恩，戴维迈克尔戈尔茨坦，龚乐一，约安希瑟豪格，克里斯托夫米舒，怀利索伦帕尔梅，阿奇尤萨罗西迪瑞，坦尼亚席尔瓦，帕沙里蒂维玛哈伊苏恩，特蕾莎亚力杭德拉特雷霍马丁，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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