用作CCK2调节剂的苯并[1,2,5]噻二唑化合物制造技术

某些酰胺基苯基－硫基氨基－苯并［１，２，５］噻二唑化合物是可用于治疗ＣＣＫ２介导性疾病的ＣＣＫ２调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,5]噻二唑化合物的制作方法
本专利技术提供为CCK2受体调节剂的化合物。更具体地讲，本专利技术提供为CCK2受体调节剂的苯并噻二唑，它们可用于治疗CCK2受体活性介导的疾病。
技术介绍
本专利技术涉及胃泌素和缩胆囊素(CCK)受体配体。本专利技术还涉及制备这样的配体的方法以及在这样的方法中可用作中间体的化合物。本专利技术进一步涉及包含这样的配体的药用组合物以及制备这样的药用组合物的方法。胃泌素和缩胆囊素是结构上相关的神经肽，它们存在于胃肠组织、胃泌素瘤，缩胆囊素还存在于中枢神经系统(J.H.Walsh，Gastrointestinal Hormones，主编L.R.Johnson，Raven Press，NewYork，1994，p.1)。发现多种形式的胃泌素，包括34-、17-和14-氨基酸，它们具有碳端四肽(TrpMetAspPhe-NH2)的最小活性片段，文献报道它们具有全部药理学活性(H.J.Tracy和R.A.Gregory，Nature(London)，1964，204935-938)。很多研究集中于合成该四肽的类似物(以及N-保护的衍生物Boc-TrpMetAspPhe-NH2)，试图阐明结构与活性的关系。天然缩胆囊素是33个氨基酸的肽(CCK-33)，其碳端5个氨基酸与胃泌素的相应氨基酸相同。还发现天然存在CCK-33的碳端八肽(CCK-8)。CCK受体、配体以及它们的活性的综述可参见P.de Tullio等(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9(1)129-146)。胃泌素和缩胆囊素是胃肠功能的重要调节剂。缩胆囊素还是大脑的神经递质。胃泌素是胃酸分泌的三种主要刺激物之一。除了急性刺激胃酸外，胃泌素还对胃肠粘膜有营养作用，被认为是多种腺癌(包括胰腺癌、结肠癌、食道癌和小细胞肺癌)的营养激素。缩胆囊素刺激肠运动、胆囊收缩和胰酶分泌，已知对胰腺有营养作用，因此尤其提高胰酶的产量。缩胆囊素还抑制胃排空，对中枢神经系统有多种作用，包括调节食欲和疼痛。胃泌素作用于CCK2(也称为胃泌素/CCK-B受体)，而缩胆囊素作用于CCK2和CCK1受体(也称为缩胆囊素/CCK-A受体)。因为其作为天然肽或天然肽模拟物拮抗剂的潜在药学用途，所以结合缩胆囊素和/或胃泌素受体的化合物是重要的化合物，所述天然肽或天然肽模拟物是缩胆囊素和/或胃泌素受体的部分或完全激动剂。选择性胃泌素受体拮抗剂还未投入市场销售。但是，目前有几种正在进行临床评估。JB95008(gastrazole)正由The James Black Foundation和Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development LLC开发，可能用于治疗晚期胰腺癌，目前处于II期临床试验阶段。MLLaboratories与Panos正在开发L-365,260(Colycade)，在进行有关疼痛的II期临床试验。其它潜在适应症包括摄食紊乱和癌症。Yamanouchi与Ferring Research Institute合作开发的YF-476(以前称为YM-220)在进行胃食道反流性疾病(GERD)的I期临床试验。ZeriaPharmaceutical在研究作为胃十二指肠溃疡和反流性食管炎潜在治疗药物的Z-360(一种可口服的1，5-苯并二吖庚因衍生物(WO-09825911))，现处于I期试验阶段。CR 2945(itriglumide)是一种口服活性邻氨基苯甲酸衍生物，Rotta对其进行焦虑症、癌症(特别是结肠癌)和胃溃疡的I期试验。Gastrimmune是Aphton Corporation的抗胃泌素疫苗，它通过化学中和激素产生作用，正在进行有关癌症适应症(尤其是胰腺肿瘤和胃肿瘤)的后期临床试验。除上述适应症以外，胃泌素(CCK2)拮抗剂被建议用于以下疾病胃肠溃疡、巴瑞特氏食道症、窦部G细胞增生、恶性贫血、Zollinger-Ellison综合征以及需要降低胃泌素活性或减少酸分泌的其它疾病。已证实缩胆囊素(CCK1)受体介导缩胆囊素刺激性胆囊收缩、胰酶分泌、饱腹感、胃排空抑制作用和蠕动调节，这表明在对进食的完整生理胃肠反应中具有重要作用。此外，有证据表明缩胆囊素受体介导缩胆囊素在部分恶性腺瘤的致有丝分裂作用。因此，已临床检验选择性缩胆囊素受体拮抗剂(例如地伐西匹(Merck)、氯戊米特(Rotta)、2-NAP(JBF)、右氯谷胺(Rotta)和林替曲特(Sanofi))的潜在应用，尤其是用于肠易激综合征、慢性便秘、非溃疡性消化不良、急性和慢性胰腺炎、胆汁病和胰腺癌。缩胆囊素受体的其它作用包括调节食欲和新陈代谢，这表明对肥胖症和神经性食欲缺乏等疾病有潜在的治疗作用。其它的可能应用是增强阿片(例如吗啡)麻醉作用以及治疗癌症(尤其是胰腺癌)。此外，大脑中缩胆囊素/胃泌素受体的配体被报道具有抗焦虑活性，预期胃泌素受体拮抗剂可以作为缓解焦虑症以及相关的神经官能症和精神病的神经药物。专利技术概述本专利技术涉及下式(I)化合物以及其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐、酯和酰胺 其中R1和R2各自独立选自以下基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并稠合的C4-7环烷基，其连接点是与环接合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选与Rf在两个相邻碳原子稠合，Rf为线性3-5元烃基，其中含有0-1个不饱和键以及0-2个羰基碳，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳作为连接点的含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳作为连接点的含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子的5元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是具有连接点而且稠合含1-2个-N＝杂原子的6元杂芳基的苯基，f)Ar6-5-(CRs2)-，Ar6-5是具有连接点而且稠合5元杂芳基的苯基，所述杂芳基含1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H；而且除了标出Rs的位置，a)-g)的各基团被0-3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自氢、C1-4烷基、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们连接的氮结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）化合物以及其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐、酯和酰胺：＊＊＊（Ⅰ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立选自以下基团：ａ）Ｈ；Ｃ↓［１－７］烷基；Ｃ↓［２－７］烯基；Ｃ↓［２－ ７］炔基；Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｃ↓［３－７］环烯基；苯并稠合的Ｃ↓［４－７］环烷基，其连接点是与环接合处相邻的碳原子；Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－７］烷基，ｂ）萘基－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－；苯甲酰基Ｃ↓［０－３］烷基－（ＣＲ ↑［ｓ］↓［２］）－；苯基，所述苯基任选与Ｒ↑［ｆ］在两个相邻碳原子稠合；苯基－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－，所述苯基任选与Ｒ↑［ｆ］在两个相邻碳原子稠合，Ｒ↑［ｆ］为线性３－５元烃基，其中含有０－１个不饱和键以及０－２个羰基碳， ｃ）Ａｒ↑［６］－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－，其中Ａｒ↑［６］是以碳作为连接点的含１－２个－Ｎ＝杂原子的６元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，ｄ）Ａｒ↑［５］－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－，其中Ａｒ↑［５］是以碳作为连接点的 含１个选自Ｏ、Ｓ、＞ＮＨ或＞ＮＣ↓［１－４］烷基的杂原子以及０－１个－Ｎ＝杂原子的５元杂芳基，并且任选被苯并稠合或吡啶并稠合，ｅ）Ａｒ↑［６－６］－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－，其中Ａｒ↑［６－６］是具有连接点而且稠合含１－２个－Ｎ＝ 杂原子的６元杂芳基的苯基，ｆ）Ａｒ↑［６－５］－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－，Ａｒ↑［６－５］是具有连接点而且稠合５元杂芳基的苯基，所述杂芳基含１个选自Ｏ、Ｓ、＞ＮＨ或＞ＮＣ↓［１－４］烷基的杂原子以及０－１个－Ｎ＝杂原子，ｇ ）Ｃ↓［１－４］烷基－Ｏ－和ＨＳＣ↓［１－４］烷基，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不同时为Ｈ；而且除了标出Ｒ↑［ｓ］的位置，ａ）－ｇ）的各基团被０－３个Ｒ↑［ｑ］取代，Ｒ↑［ｑ］独立选自Ｃ↓［１－４］烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、 三氟甲基、氨基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基Ｃ↓［１－４］烷基、二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基Ｃ↓［１－４］烷基、ＨＯ－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基、ＨＳ－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基－Ｓ－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基和Ｃ↓［１－４］烷基－Ｓ－，Ｒ↑［ｓ］独立选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、三氟甲基、氨基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B阿里森，LC麦卡特，VK普胡安格，MH拉比诺维茨，NP香克莱，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]