新颖的TRPV3调节剂制造技术

本文公开了式(I)的TRPV3调节剂，其中G1、X1、X2、X3、X4、X5、G2、Z1、Ra、Rb、u和p如在说明书中所定义。还提供了包含这种化合物的组合物以及使用这种化合物和组合物治疗疾病状态和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的TRPV3调节剂
本文公开了为瞬时感受器电位类香草素3 (TRPV3)调节剂的化合物、含有这种化合物的组合物以及使用这种化合物和组合物治疗疾病状态和病症的方法。
技术介绍
类香草素通道(TRPV1-4)的一种子集被称为热敏性TRPs，以反映所观察到的热引发通道在阈值为25°C至52°C的连续温度内开放(Caterina，M.J.；Rosen, T.A.；Tominaga, M.；Brake, A.J.；Julius, D., Nature 1999, 398, 436-441)。TRPV3 特征性地响应>31°C的无害热，在人类的生理温度37°C附近表现出敏锐的敏感性，且在重复加热后敏感性显著(Smith, G.D.；Gunthorpe, M.J.；Kelsell, R.E.；Hayes, P.D.；Reilly,P.;Facer，P.；Wright, J.E.；Jermanj J.C.；Walhin, J.P.;0oi，L ;Egerton，J.；Charles, K.J.； Smart, D.； Randal I, A.D.； Anandj P.；Davis, J.B., Nature 2002，418, 186-190.;Xu，H.；Ramsey, 1.S.;Kotecha，S.A.；Moran, M.M.；Chong, J.A.；Lawson, D.;Ge，P.；Lilly, J.;Silos_Santiago， 1.;Xie，Y.;DiStefano，P.S.；Curtis, R.；Claphamj D.E.，Nature 2002，418, 181-186 ;Peier，A.M.；Reeve, A.J.；Anderssonj D.A.;Moqrich，A.；Earley, T.J.;Hergarden，A.C.；Story, G.M.；Colley,S.;Hogenesch，J.B.；McIntyre, P.；Bevan, S.;Patapoutian，A.，Science 2002，296, 2046-2049)。TRPV3为钙可渗透非选择性阳离子通道，而且还可以渗透其他阳离子，例如钠。多个化合物已显示出 可激活TRPV3，包括:单胳烯、樟脑(Peier，A.M.et al., 2002 ；Moqrichj A.；Hwang, S.W.；Earley, T.J.;Petrus，M.J.；Murray, A.N.；Spencer, K.S.；Andahazyj M.；Story, G.M.;Patapoutian，A.，Science 2005，307, 1468-1472 ;Xu，H.；Blair, N.T.;Clapham，D.E.，J Neurosc1.2005，25，8924-8937)、香芹酚和麝香草酌.(Xuj H.;Delling，Μ.；Junj J.C.;Clapham，D.Ε.Nat Neurosc1.2006，9,628-635 ;Vogt_Eisele，A.K.；Weber, K.；Sherkhelij M.A.；Vielhaber, G.;Panten，J.;Gisselmann，G.;Hatt，H., Br J Pharmacol.2007，151 y 530-540 ；Earley, S.；Gonzales, A.L ；Garcia, Z.1.，Mol Pharmacol.2010，Jan 19.[Epub 先于印刷])；薄荷酉享(Macpherson，L.J.； Hwang, S.W.；Miyamoto, T.； Dubinj A.E.;Patapoutian，A;Story, G.M.，Mol Cell Neurosc1.2006，32，335—343 ;Vogt_Eisele，A.K.et al.，2007);肉桂醒(Macpherson，L J.et al.， 2006);醋酸因香酌■( incensole acetate)(Moussaieff，A.；Rimmerman, N.；Bregmanj T.;Straiker，A.;Felder，C.C.；ShohamjS.;Kashman，Y.;Huang，S.M.;Lee，H.；Shohamij E.;Mackie，K.；Caterina, M.J.；Walker, J.M.；Fride, E.;Mechoulam，R.，FASEB J.2008，及，3024-3034);和类香草素类似物、丁香油酷和乙基香兰素(Hu，H.Z.；Gu, Q.；Wang, C.；Colton, C.K.;Tang，J.;Kinoshita_Kawada，M.；Lee, L Y.；Wood, J.D.;Zhu，Μ.X.，J Biol Chem.2004，279, 35741-35748 ;Vogt-Eisele，A.K.et al., 2007 ;Xu，H.et al., 2006)。虽然2-氨基乙氧基二苯基硼酸盐(2-APB)和二苯基硼酸酐(DPBA)较弱(EC5Q 40μM)且非特异性跨越TRPs，但它们在细胞实验和电生理学中已被广泛且富有成效地用于表征TRPV3的关键属性(Hu, H.Z.et al., 2004 ；Chung, Μ.K.；Lee, H.；Mizuno, A.；Suzuki,M.；Caterina, M.J.J Neurosc1.2004, 24，5177—5182 ；Chung, M.K.；Giiler, A.D.；Caterina, M.J., J Biol Chem.2005, 280, 15928-15941)。虽然热和直接配体结合显然是TRPV3药理学的核心，但是由花生四烯酸、其他不饱和脂肪酸衍生物(Hu，H.Z.；Xiao,R.；ffang, C.；Gao, N.； Co I ton, C.K.；ffood, J.D.；Zhu, Μ.X., J Cell Physiol.2006,208, 201-212)和一氧化氮(Aley, Κ.0.；McCarter, G.；Levine, J.D., J Neurosc1.1998,18, 7008-7014 ；Yoshida, T.；Inoue, R.；Morii, T.；Takahashi, N.；Yamamoto,S.；Hara, Y.；Tominaga, M.；Shimizu, S.；Sato, Y.；Mori, Y., Nat Chem Biol.2006,2’ 596-607)引起的增强作用的越来越多的证据表明，真正的激活涉及激活G蛋白偶联受体和下游第二信使信号级联反应(例如，磷脂酶C、蛋白激酶C)，其介导局部炎症反应和伤害性感受器敏化，与基础状态相比，在病理生理状态下可提高TRPV3的功能(Xu，H.etal., 2006)。证据表明，TRPV3基因的转录调控限制其基本表达，并负责神经损伤后的表达增强。与未受伤的大鼠相比，在神经性疼痛的脊神经结扎模型中，从大鼠L4和L5DRG神经元中回收的TRPV3 mRNA水平升高(US7396910)。TRPV3类似的上调在外周神经损伤后的人类感觉神经兀中也已观察到(Fa本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式⑴化合物，2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中-X1为-OH且X2为氢。3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中-X1为=NOR10且X2 不存在。4.权利要求1的化 合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中X3为CH2或O。5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G1为杂芳基或芳基，其各自为权利要求1所述任选取代的。6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G1为任选取代的杂芳基。7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G2为G2d。8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中 G2 为-(CRlgR2g)r-G2d09.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G1为任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，并且G2为G2d。10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G1为任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，并且G2为-(CRlgR21-G'11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其具有式(1-1)12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G1为杂芳基或芳基，其各自为权利要求1所述任选取代的。13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G2为G2d或-(CRlgR2g)「G2d。14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中u为O或I。15.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中 G2 为-(CRlgR2g)r-G2d016.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中u为O或I。17.权利要求7、8、9、10、13、14、15和16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G2d为芳基、杂芳基或杂环，其各自为任选取代的。18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中G2d为任选取代的芳基。19.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中X3为O或CH2。20.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中X3为O ;X4为(CH2)m, X5为(CH2)n，并且m和η各自独立地为I或2。21.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中X3为O ;Χ4和X5中一个为键，并且另一个为(CH2)3或(CH2) 4。22.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中X3为CH2，X4为键或(CH2)m, X5为(CH2)n，并且m和η各自独立地为I或2。23.权利要求1的化 合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，其中所述化合物选自 [1-(2-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇； [1-(3-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇； [1-(4-氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇； [1-(3，4-二氟苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇； 吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇； 吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丁基}甲醇；[1-(2-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(3-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(4-甲基苯基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基{1_[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；吡啶-2-基{1_[3-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；吡啶-2-基{1_[4-(三氟甲氧基)苯基]环丁基}甲醇；{1-[3，5_双(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-[3_氟-5-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-[4-(甲磺酰)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-[3_氟-4-(三氟甲基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-[4-( 二乙基氨基)苯基]环丁基}(吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基(1-吡啶-2-基环丁基)甲醇；吡啶-2-基(1-吡啶-3-基环丁基)甲醇；吡啶-2-基(1-吡啶-4-基环丁基)甲醇；[1-(1，I’-联苯-4-基)环丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(3-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：EK贝伯特，B克拉法姆，PB科克斯，JF达宁，A戈姆茨延，ME科特，PR基姆，EA沃伊特，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：
国别省市：