用于乳腺癌的预后的方法和试剂盒技术

本发明专利技术涉及用于乳腺癌的预后的方法和试剂盒，包括其部分。具体地，方法包括鉴定出指示乳腺癌患者的生存可能性、和/或正接受乳腺癌治疗的或已经被治疗的患者的疾病复发可能性、以及患者具有转移形式的癌症的可能性的基因表达模式、或分子标记。已经鉴定出了6个分子标记，包括12群/组分子标志物，其在确定给定乳腺癌的预后方面具有关联性。每个分子标记都包括多个遗传标志物，其相对于正常组织的高或低水平的表达是给定结局例如生存或复发的指示。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于乳腺癌的预后的方法和试剂盒，包括其部分。具体地，本方法包括鉴定出指示乳腺癌患者的生存可能性和/或正接受乳腺癌治疗的或已经治疗的患者的疾病复发可能性和/或癌症的转移特性的基因表达模式。
技术介绍
乳腺癌是英国、美国和丹麦最为常见的女性癌症。它也是工业化国家最常见的累及妇女的癌症类型。乳腺癌的发生率正在逐渐增加，在美国，它是第二常见的癌症死亡原因。事实上，在1997年，估计美国报道了 181，000例新发病例，并且估计每年有40，000人死于乳腺癌。尽管全球已经进行了对抗这种病症的努力，但是乳腺癌的发病率只发生了很小的变化，虽然早期检测和新的治疗方法在过去的数十年里已经少量地提高了生存率。虽然绝大多数乳腺癌的肿瘤发生机制在很大程度上还很不清楚，但是多种因素能使得一些妇女容易发生乳腺癌。这些因素包括生育史、月经情况、肿瘤分级、ER状态、肿瘤大小以及诊断和手术时的淋巴结受累。另外，用乳腺照相术或其他χ线显像方法可以不同程度地确定出预后。但是，乳腺照相术并非没有危险，并且在检查中所用射线的电离性质可能会诱发乳腺肿瘤。另外，这些方法都是昂贵的，并且结果可被不同的技术人员不同地解读。例如，一个研究显示在一组被一组放射学家所解读的乳腺照相中，约三分之一有着较大的临床不一致。此外，许多妇女发现进行乳腺照相术是一种痛苦的经历。在临床实践中，疾病的预后是重要的，因为它决定了将会给予的治疗。正确的预后可以使得肿瘤学家例如优先施用激素治疗或化疗，并且仅在最为侵袭性的癌症病例中才推荐手术治疗。但是，早期诊断已经成为乳腺癌的常见特点，因为越来越多的患者现在都呈现出非常早期的疾病。这使得评价癌症结局的传统方法变得更为困难，癌症类型和治疗的时机都是患者应答好或坏的关键，这一点已经变得越来越明显。例如，许多患者可能正接受不必要的治疗，所述治疗常常会引起毒性副作用，而其他患者可能采取保守的治疗策略，事实上癌症比所预想的更为进展。因此，在早期作出正确的和准确的预后判断是至关重要的。至今还没有鉴定出一组令人满意的单独基于临床信息的预后预测物。因此，研究已经转向于关注可以诊断癌症并预测癌症预后的分子标记(signature)。WO 02/103320阐述了数千个遗传标志物，所述标志物的表达与临床预后有关，其可以被用于区分预后良好的和预后差的患者。确定表达的方法包括将取自患者的组织测试样品的表达模式与取自预后良好的患者的组织样品的表达模式进行比较，也与取自已知预后差的患者的样品的表达模式进行比较，并确定出测试样品的表达模式与哪个样品的表达模式最为相符。尽管该方法学比判断预后的传统临床方法有所改进，但是它的确具有很多缺点。例如，分析数百个基因标志物要花费相当多的时间，并且本身并不实际。此外，还不清楚表达一些好的预后标志物和一些坏的预后标志物的样品是否会给出模棱两可的预后。因此， 由于方法学的复杂性，这种方法可能是不正确的，意思是患者将会被列入错误的预后组，因为他们表达一组中的基因多于另一组，或者这可能不能提供明确的答案。如上所述，早期的和正确的预后对于适当的和有效的治疗是重要的。因此，很明显需要更简单的、更明确的分子标记。我们因此开发出了用于确定给定乳腺癌的预后的方法，其相对容易进行，有效实施并能提供关于疾病的可能结局的正确指示。我们的方法使用小的但有高度代表性的标志物样本，因此能特别准确地确定出给定癌症的可能结局。此外，我们的方法可以分成三个组分第一个组分预测患有乳腺癌的个体的可能的生存率；第二个组分预测患有乳腺癌的个体的癌症的可能复发率；和第三个组分预测癌症的转移特征。对于本领域技术人员显而易见的是，第二个组分因此提示了患有乳腺癌的患者的无发病生存可能性，以及第三个组分提示了疾病的侵袭性质。综上所述，我们已经鉴定出了多个在确定给定乳腺癌的预后方面具有相关性的分子标记。每个分子标记包括多个遗传标志物，与具有中等预后(见下)的患者的组织相比较，所述遗传标志物的表达高或低是给定结局的指示。除此之外，我们已经分析了每个分子标记，以便鉴定出哪些遗传标志物是给定疾病的结局的最好的指示物，换句话说即对分子标记的预测能力贡献最多的那些遗传标志物。该标志物亚组被总称为改进的(refined)分子标记。例如，这里提供了第一个分子标记，其包括两组分子标志物，所述标志物的高表达与低生存率相关；第一组包括那些作为低生存率的统计学最为显著的指示物的分子标志物，在此它们全体被称作第一个主要分子标记AMF、ATF4、Cyr61、ER、Matriptase2、MET、MLN64、MMP7、柄蛋白(Nectin) 4、PAR1A、 Psoriason、Pttgl、Rho-C, Scotin、SDFl、SEMPl、SPF45、SSTl、ST15、TACC2、TBD10、TCF2、 TEM6、TEM7R、Z0-3 ；禾口第二组包括前面的分子标志物加上至少一种下面的分子标志物，在此全体被称作第一个次要分子标记Basigin、β-连环蛋白、BMP1、BMP10、Calpain large、CD44、CX43、细胞周期蛋白 D2、EHMS, FAK、FAP、GIRK、HAVRl、Isotopo3、JAK1、L0X12、NET-2、PAR1A2、PTHrP, Rho-G, S100A4、SPARC、TCF3、VECAD, Vilip、Wave2。在此提及上面的和下面的标志物是引述已命名的蛋白，在www.NCBI.LM.NIH. gov 数据库可以获得其全部身份，或者为本领域技术人员熟知。在此所述的高或低表达是相对于相同标志物在被认为具有中等预后的患者体内的表达水平，所述具有中等预后的患者即具有标准预后指数Nottingham预后指数(NPI)= 3. 4-5. 4的患者，其中NPI = 0. 2x肿瘤大小+肿瘤级别+淋巴结情况，其中NPI(低)< 3. 4，86%患者存活 15 年；NPI (中等)3.4-5. 4，42%患者存活 15 年；NPI (高)>5. 4，13% 患者存活 5 年。这里还提供了第二个分子标记，其包括两组分子标志物，所述分子标志物的低表达与低生存率相关，第一组包括那些作为低生存率的统计学最为显著的指示物的分子标志物，在此它们全体被称作第二个主要分子标记ARP2, Atf-3, HuR, MENU Paracellin, PTP-RK 卞艮胃白(Radixin) 、 RH08/ gdiG-Ratio ；和第二组包括前面的分子标志物加上至少一种下面的分子标志物，在此全体被称作第二个次要分子标记aMOT、Atf-I、Claudin-I、IL-22R、Rock 2 Vegl0这里还提供了第三个分子标记，其包括两组分子标志物，所述分子标志物的高表达与低发生率的无癌生存相关，第一组包括那些作为低发生率的无癌生存的统计学最为显著的指示物的分子标志物，在此它们全体被称作第三个主要分子标记AAMP、AMFR、Bmp8、BMP9、β -连环蛋白、CAR、Crebl2、DRIM、EHMS、Endomuscin2、FAK、 FAP>Isotopol、Kissl/ckl9、Notchl、PAR1A、ParlA2>PLC-delta&g本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：姜文国，
申请(专利权)人：加的夫生物学有限公司，
类型：发明
国别省市：