本发明专利技术公开了一种度他雄胺合成工艺，利用DT4羧基的酸性，与氨直接反应生成DT4-铵盐；将所得铵盐直接脱水成DT4-酰胺，再利用酰胺催化下与BTFMA进行胺交换反应制得度他雄胺。本发明专利技术以DT4为起始原料，经成盐、脱水与胺交换三步反应合成度他雄胺，反应中避免使用对环境敏感的氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯或甲磺酰氯；也无需使用昂贵的特种催化剂如DBU与铜粉等；避免使用有害、有毒化学原料，产品收率好，纯度高，易精制，操作简便，成本低，三废少，符合绿色化学合成要求，为实现度他雄胺的高收率高纯度绿色化大规模清洁生产奠定了良好的工业化基础。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化学合成药物领域，尤其涉及一种化学合成度他雄胺的工艺。
技术介绍
度他雄胺(Dutasteride，CAS#:164656-23-9)，化学名为(5 α，17 β )_Ν_-3-酮-4-氮杂-5 α-雄甾-1-烯-17 β-羧酰胺，是葛兰素史 (GSK)公司研制，2003年6月获FDA批准在美国上市的一种I型和II型两种同工形式甾体类5α_还原酶(一种能够将睾酮转化成5α_ 二氢睾酮的细胞内酶)的选择性抑制剂 (Frye S V. Bramson H N，Hermann D J，et al. Discovery and Development of GG745， a Potent Inhibitor of Both Isozymes of 5a-Reductase. Pharm Biotechnol，1998， 11 :393-422),是一种新型治疗良性前列腺增生(BPH)的药物，可减少急性尿潴留和减少 BPH手术治疗。较非那雄胺作用更迅速，效果更显著，因该药的疗效确切、剂量小、副作用较低，因此受到患者的广泛好评(Clark R V, Hermann D J, Cunningham G R, et al. Marked Suppression of Dihydrotestosterone in Men with Benign Prostatic Hyperplasia by Dutasteride, a Dual 5a_Reductase Inhibitor. J Clin Endoerinol Metab,2004, 89(5) :2179-2184.)。3-酮-4-氮杂-5 a-雄甾-1-烯-17 β-羧酸(代号DT4，CAS# 104239-97-6)是合成度他雄胺的关键中间体，其合成工艺在我国已趋完善，其合成的收率、质量均居世界前列，价廉易得。由DT4合成度他雄胺(代号DTS)，据文献报导，目前主要有以下几种方法1.酰氯法在文献W0，95/07927 ；李启彬，巩新玉等.度他雄胺的合成分析.中国医药指 Fl, 2008,6 (20) :153-154 ；何明华，廖清江.度他雄胺的合成·化工时刊，2009，23 (3) 44-46中分别提供的是以甲苯或直接以吡啶为溶剂，以氯化亚砜或草酰氯为酰氯化试剂，经由 DT4-酰氯(III)与 2，5_ 双三氟甲基苯胺(2, 5-bis (trifluoromethyl)aniline, BTFMA) 反应制备DTS的方法。收率分别为48%、85%与86%。权利要求1.一种度他雄胺合成工艺，其特征在于利用DT4羧基的酸性，与氨直接反应生成 DT4-铵盐；将所得铵盐直接脱水成DT4-酰胺，再利用酰胺催化下与BTFMA进行胺交换反应制得度他雄胺。2.根据权利要求1所述一种度他雄胺合成工艺，其特征在于所述胺交换反应所用催化剂的制备方法为于洁净干燥反应瓶中依次加入50ml 20%的氨水、DMAP 20. 0g, PTS 20. 0g, KSCN 25. 0g，常温下搅拌溶解完全，再于搅拌下缓慢加入硫酸锆粉末50. 0g，搅拌成糊状，继而固化成块、捣碎、研细于50-60°C真空干燥至恒重而得。3.根据权利要求1或2所述一种度他雄胺合成工艺，其特征在于具体按以下步骤制得(1)将浓度为20%的氨水加入反应瓶中，搅拌下投入DT4，缓慢升温至60-80°C，保温至反应液由浑浊逐渐变得澄清时，再继续升温浓缩至大量析出并稠厚即为DT4-铵盐；(2)将DT4-铵盐冷却至60°C以下，加入过量的二甲苯，改蒸馏浓缩装置为回流分水装置，升温至回流，分水反应至馏出液澄清时，再继续升温浓缩至大量析出并稠厚、降至室温， 过滤得白色结晶物即为DT4-酰胺；(3)于有回流装置的洁净反应瓶中，投入乙腈、纯化水、DT4-酰胺、BTFMA、搅拌升温至30-60°C溶解完全得澄清透明溶液，加入前述自制催化剂，搅拌悬浊，续升温至回流反应 18-M小时，TLC监控终点；反应完成后，过滤除去催化剂，滤液浓缩回收乙腈至稠厚，降温至60°C以下，加入甲苯，用6N盐酸洗涤2 3次，纯水洗涤2 3次，5% NaOH洗涤2 3 次，最后用纯水洗涤3 4次至中性，分尽水层与絮状物，减压浓缩回收甲苯至干，用无水乙醇浓缩带干两次，再加入无水乙醇，升温溶解完全，搅拌下降温至室温，析晶3小时；过滤， 少量无水乙醇分多次洗涤滤饼，滤干，80-90°C真空干燥至恒重，得白色度他雄胺结晶性粉末物。4.根据权利要求3所述一种度他雄胺合成工艺，其特征在于所述步骤O)中过滤后用IOOml 二甲苯分次洗净反应瓶再洗滤饼，滤干，60-80°C真空干燥至恒重，得白色DT4-酰胺结晶物。5.根据权利要求3所述一种度他雄胺合成工艺，其特征在于所述步骤(3)中所加入的催化剂为DT4-酰胺质量的30%。全文摘要本专利技术公开了一种度他雄胺合成工艺，利用DT4羧基的酸性，与氨直接反应生成DT4-铵盐；将所得铵盐直接脱水成DT4-酰胺，再利用酰胺催化下与BTFMA进行胺交换反应制得度他雄胺。本专利技术以DT4为起始原料，经成盐、脱水与胺交换三步反应合成度他雄胺，反应中避免使用对环境敏感的氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯或甲磺酰氯；也无需使用昂贵的特种催化剂如DBU与铜粉等；避免使用有害、有毒化学原料，产品收率好，纯度高，易精制，操作简便，成本低，三废少，符合绿色化学合成要求，为实现度他雄胺的高收率高纯度绿色化大规模清洁生产奠定了良好的工业化基础。文档编号C07J73/00GK102417534SQ201110255349公开日2012年4月18日 申请日期2011年8月31日 优先权日2011年8月31日专利技术者刘龙成 申请人:重庆万利康制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘龙成，
申请(专利权)人：重庆万利康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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