本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种高对映体选择性制备(S)-奥美拉唑的方法。其特征是：即在手性试剂存在的情况下，不加任何有机碱，使用氧化剂直接氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑。本发明专利技术方法操作简便，得到的(S)-奥美拉唑ee值可以达到100％。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种高对映体选择性制备(S)-奥美拉唑的方法。
技术介绍
奥美拉唑是质子泵抑制剂，既能有效地抑制胃酸分泌，并用作抗溃疡剂。从更普遍的角度来说，奥美拉唑可以用于预防和治疗哺乳动物特别是人的胃酸有关的疾病。化合物 (S)-奥美拉唑，化学名(S)-5-甲氧基-2-亚硫酰基]-IH-苯并咪唑及其药用盐描述于EP5U9。奥美拉唑的特别金属盐描述于EP124495 中。在不对称取代的亚砜化合物中，硫原子是手性的。奥美拉唑的手性就表现在亚砜的硫原子上，事实上，奥美拉唑实际上是以一对对映异构体的形式存在的；(s)-(-)对映体被称为艾美拉唑。由奥美拉唑的单一对映体得钠、镁、锂、钾、钙和季铵盐及其制备方法公开于 W09427988，通过手性酰基官能团形成非对映异构体酯的方法进行分离，再在碱性条件下水解得到单一对映体得奥美拉唑。W004/002982公开了奥美拉唑钠盐在D-酒石酸二乙酯、钛络合物、碱和L-扁桃酸的存在下，得到L-扁桃酸-(S)-奥美拉唑钛络合物，碱性溶液处理即可以得到奥美拉唑的单一对映体。W09617076公开了利用微生物氧化前手性硫醚的方法制备奥美拉唑的单一对映体。W09617077公开了利用微生物还原消旋砜的方法制备奥美拉唑的单一对映体。WO 9702261公开了利用溶液中奥美拉唑消旋体溶液析出的方法，提高滤液中奥美拉唑的光学活性。W09828294公开了 S-奥美拉唑自由碱的晶体形态。WO 00/44744公开了(S)-奥美拉唑钾盐的新晶态形式。W003/008406公开了通过氧化硫醚和控制pH去除砜杂质的改良方法制备苯并咪唑类型的化合物。W098/54171公开了制备(S)-奥美拉唑的镁盐三水合物的方法，其中用(S)-奥美拉唑的钾盐作中间体。按照现有的技术将(S)-奥美拉唑的钾盐结晶为甲醇溶剂化物。W096/01623公开了包含例如(R)-和(S)-奥美拉唑的镁盐的药物剂型。W09602535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯、钛金属络合物和碱的存在下，不对称催化氧化前手性硫醚5-甲氧基-2- -硫代]-IH-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)制备奥美拉唑及其盐的单一对映体的方法。W003/089408公开了在手性单齿配体(S)-(+)-扁桃酸酯、钛或者铬络合和碱的存在下，立体选择性氧化奥美拉唑硫醚的方法制备奥美拉唑的单一对映体。CN1810803A公开了利用手性双齿配体(R，R)或者(S，S)_l，2_ 二溴-苯基)-1，2- 二醇，金属钛试剂和叔丁基过氧化氢立体选择性氧化奥美拉唑硫醚的方法制备奥美拉唑的单一对映体。在上述制备奥美拉唑单一对映体的公开专利中，主要有以下三种方法一是采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，但是传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑自由碱进行拆分，而且这种方法会浪费一半的奥美拉唑原料(如WO 9427988， W004/002982) ；二是采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，相对过于繁琐和麻烦(如W09617076，W09617077)；三是采用不对称氧化法，使用手性的辅基或者催化剂制备奥美拉唑的单一对映体，这种方法相对于前两者来说方便易行 (如WO 9602535，W003/089408)。但是目前这种方法也有着明显的缺陷1)需要大量的特殊有机碱；二异丙基乙基胺，这增加了成本和操作的复杂性。2、得到的(S)-奥美拉唑手性纯度纯度不够高。本专利采用一步氧化法，操作简便，本专利技术的对映体选择性氧化体系不需要外加任何有机碱，本专利技术方法得到的(S)-奥美拉唑ee值可以达到100%。
技术实现思路
本专利技术公开了一种对映体选择性催化氧化方法制备光学纯对映体(S)-奥美拉唑的方法。本专利技术提供了一种简单的方法制备光学纯度对映体(S)-5-甲氧基-2_亚硫酰基]-IH-苯并咪唑(简称(S)-奥美拉唑)的方法，即在手性试剂存在的情况下，不加任何有机碱，使用氧化剂直接氧化5-甲氧基-2_-硫代]-IH-苯并咪唑。本专利技术方法得到的(S)-奥美拉唑ee值可以达到100%。本专利技术描述的通过对映体选择性催化氧化的方法制备的化合物是光学纯度对映体(S)--5-甲氧基-2-亚硫酰基]-IH-苯并咪唑((S)-奥美拉唑)。该反应式如下所述HH本专利技术制备光学纯对映体(S)-奥美拉唑的方法包括以下步骤将手性配体、四异丙醇钛、奥美拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯在-20°C到30°C反应1 48小时；反应后加入碱性水溶液淬灭反应即得，其中手性配体为(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。其反应中过氧化氢异丙苯为氧化剂。手性配体优选的是(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇。其中奥美拉唑硫醚、手性配体、四异丙醇钛、过氧化氢异丙苯的摩尔比优选: 1 0.5 1 0.1 0.5 1 3。更优选1 1 0. 5 2. 32。上述反应优选在选自己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、乙醚、叔丁基醚、DMF、NMP,乙腈的一种或几种的溶剂中进行。更优选的反应溶剂是乙腈。本专利技术的制备方法是反应过程中制备双齿配体钛络合物催化剂，然后再进行氧化反应。上述反应中优选先加入手性配体和四异丙醇钛(Ti (OiPr)4)反应10到60分钟后再加入奥美拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯反应。手性配体和四异丙醇钛反应是为了制备双齿配体钛络合物催化剂，该反应温度优选0°c到30°C，更优选10°C到20°C。反应时间更优选10到15分钟。氧化反应温度为-20°C到30°C，优选的为10°C到20°C。氧化时间为1到48小时， 优选时间是2到5小时。上述方法制备的(S)-奥美拉唑可以进一步纯化，纯化方法包括通过反应溶液中加入碱性水溶液调节至碱性后分出水相，然后加入酸性水溶液或者有机酸调节中性，有机溶剂萃取，重结晶。优选的方法为反应体系中先加入甲苯，然后加入的氨水，合并氨水层， 在冰水浴中用冰乙酸调PH到7. 5 8，再用4-甲基-2-戊酮萃取，合并有机层，旋蒸出4-甲基-2-戊酮，将得到的奥美拉唑游离体用乙腈溶解，然后加入NaOH溶液搅拌，过滤，真空干O本专利技术还包括一种制备(S)-奥美拉唑钠的方法，包括将上述制备的(S)-奥美拉唑溶于乙腈中，然后加入NaOH溶液搅拌，抽滤，干燥即得。本专利技术还包括一种制备(S)-奥美拉唑镁一水合物的方法，还包括将上述制备的 (S)-奥美拉唑钠溶于水，搅拌下向溶液中滴加氯化镁溶液，抽滤，干燥即得。本制备方法中，此体系中严禁杜绝水，水在此反应中起不利影响，参照实施例1方法，投料比例如下投料比例如下奥美拉唑硫醚1-氨基-2-茚醇Ti(OiPr)4 过氧化氢异丙苯的摩尔比为1 1 0.5 2.32。在滴加2滴水的情况下，产率为41%，ee值为 43%。附图说明图1是奥美拉唑中对映异构体手性纯度的HPLC图；图2是(S)-奥美拉唑钠的光学纯度测试的HPLC图；图3是(S)-奥美拉唑镁一水合物的光学纯度测试的HPLC图；图4是(S)-奥美拉唑镁一水合物的差热分析(TG)图；图5是⑶-奥美拉唑钠1H-NMR图；图6是(S本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱雄，任请，谢称石，龙超峰，朱永洋，张柳泉，屠树滋，
申请(专利权)人：广东华南药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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