本发明专利技术提供制备式１４化合物３－｛４－甲基－５－［（１Ｒ）－１－（２－（３－甲基苯基－２Ｈ－四唑－５－基）－乙氧基］－４Ｈ－［１，２，４］三唑－３－基｝－吡啶的方法，其中ａ）将式６化合物３－（５－甲磺酰基－４－甲基－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－基）－吡啶和式１３化合物（１Ｒ）－１－［２－（３－甲基苯基）－２Ｈ－四唑－５－基］乙醇溶于非质子溶剂中，之后加入醇盐碱，得到式１４化合物。本发明专利技术还提供制备３－（５－甲磺酰基－４－甲基－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－基）－吡啶和（１Ｒ）－１－［２－（３－甲基苯基）－２Ｈ－四唑－５－基］乙醇的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,4]三唑 ...的制作方法
本专利技术涉及大规模制备3- {4-甲基-5- -4H-三唑-3-基}-吡啶的新方法，所述化合物为可药理学有用的mGluR5拮抗剂。本专利技术还提供大规模制备3-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶以及(IR)-I-乙醇的新方法，所述化合物在制备3- {4-甲基-5- -4H- 三唑-3-基}-吡啶方法的中间体。
技术介绍
3-{4-甲基-5-_4H_三唑-3-基}_吡啶为mGluR5受体拮抗剂。因此，该化合物被预期很适用于治疗 mGluR5-介导的障碍，例如神经障碍、精神障碍、胃肠道障碍和慢性和急性疼痛障碍。在 W02009/051556和W02005/080;356中公开了该化合物和类似化合物。此外，W02005/080356 描述了制备3- (5-甲磺酰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶的三步方法。 W02009/051556披露了制备(lR)-l-乙醇的六步方法以及最终产物3- {4-甲基-5- -4H- 三唑-3-基}-吡啶的合成。W02009/051556和W02005/080356的方法被认为是适于实验室规模的复杂多步方法。因此，需要能以较大规模实施的改进方法，并且所述方法理想上为简单的、成本有效 (cost effective)的并且不对环境产生有害影响。
技术实现思路
本专利技术第一个方面提供制备式14化合物3- {4-甲基-5- -4H-三唑_3_基}-吡啶的方法，权利要求1.制备式14化合物3-{4-甲基-5--4H-三唑-3-基}-吡啶的方法，2.权利要求1的方法，其中所述非质子溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、DMS0、乙腈、 环丁砜或乙酸异丙酯。3.权利要求1的方法，其中所述碱为醇盐碱。4.权利要求3的方法，其中所述醇盐碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇锂、 叔戊醇钠或叔戊醇钾中的任一种。5.权利要求1的方法，其中所述碱为氢化物碱。6.权利要求5的方法，其中所述氢化物碱为氢化钠或氢化钾。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中通过用乙酸异丙酯结晶来纯化式14化合物 3-{4-甲基-5-_4H_三唑-3-基}-吡啶。8.制备式5化合物4-甲基-3-甲基硫基-5-(吡啶-3-基)-1，2，4_三唑的方法，9.权利要求8的方法，其中所述第一溶剂为正丁醇或水。10.权利要求8的方法，其中所述异氰酸酯为异氰酸甲酯。11.权利要求8的方法，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和三丁胺。12.权利要求8的方法，其中所述第一溶剂为正丁醇，所述异氰酸酯为异氰酸甲酯和所述碱为三丁胺。13.权利要求8的方法，其中在步骤ν)后进行以下步骤vi)将式5化合物4-甲基-3-甲基硫基-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-三唑溶于酸的水溶液中；vii)加入钨酸盐以与式5化合物4-甲基-3-甲基硫基-5-(吡啶-3-基)-1，2，4_三唑反应；viii)增加反应混合物的pH，生成式4化合物3-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)_吡啶沉淀；之后回收该化合物。14.权利要求13的方法，其中所述钨酸盐为钨酸钠二水合物。15.权利要求13或14的方法，其中所述酸的水溶液为稀硫酸溶液。16.权利要求13-15中任一项的方法，特征在于步骤vii)是在过氧化氢存在下进行的；其中当反应已经达到结束时，加入亚硫酸盐例如亚硫酸钠，以淬灭过量过氧化物；其中通过加入强碱例如氢氧化钠或氢氧化钾增加步骤viii)的PH ；其中通过过滤回收式5化合物3- (5-甲磺酰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶。17.提供式13化合物(IR)-I-乙醇的方法，18.权利要求17的方法，其中步骤aa)中的硼烷或硼烷络合物选自硼烷二甲硫醚络合物、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷三甲胺络合物和硼烷N，N- 二乙基苯胺络合物，并且其中所述适当溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。19.权利要求18的方法，其中(IR)-1-乙醇形成结束后，通过加入醇淬灭过量硼烷。20.权利要求19的方法，其中所述醇为甲醇。21.权利要求17-20中任一项的方法，特征在于通过用含水溶液萃取反应混合物来回收(IR)-1-乙醇。22.权利要求21的方法，其中所述含水溶液为盐酸。23.权利要求17-22中任一项的方法，特征在于通过用溶剂或溶剂混合物结晶来进一步纯化(lR)-l_乙醇，所述溶剂或溶剂混合物选自芳族烃例如甲苯和二甲苯；醚类例如2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚；烧烃例如正庚烷和环己烷；极性非质子溶剂例如二甲基亚砜和二甲基甲酰胺，其为单一结晶溶剂或其任意组合，存在或不存在水。全文摘要本专利技术提供制备式14化合物3-{4-甲基-5--4H-三唑-3-基}-吡啶的方法，其中a)将式6化合物3-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶和式13化合物(1R)-1-乙醇溶于非质子溶剂中，之后加入醇盐碱，得到式14化合物。本专利技术还提供制备3-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶和(1R)-1-乙醇的方法。文档编号C07D257/02GK102256967SQ200980151360 公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月18日专利技术者E.琼斯, U.G.拉森 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．制备式１４化合物３－｛４－甲基－５－［（１Ｒ）－１－（２－（３－甲基苯基－２Ｈ－四唑－５－基）－乙氧基］－４Ｈ－［１，２，４］三唑－３－基｝－吡啶的方法，其中ａ）将式６化合物３－（５－甲磺酰基－４－甲基－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－基）－吡啶和式１３化合物（１Ｒ）－１－［２－（３－甲基苯基）－２Ｈ－四唑－５－基］乙醇溶于非质子溶剂中，之后加入碱，得到式１４化合物，式６化合物为：式１３化合物为：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E琼斯，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE
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