用作激酶抑制剂的磷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）化合物，其中变量基团如本文中所定义，以及涉及它们的制备和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作激酶抑制剂的磷衍生物
技术介绍
蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在多种细胞过程的调控中以及细胞功能的维持 控制中起着重要作用。非限制性的列出一部分的这类激酶，包括ALK、abl、Akt、bcr-abl、 B1k、Brk、c-ki t、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、 bRaf、cRafl、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk, Pak, fes、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、 FGFR5、Fgr, flt-1、flt_3、Fps, Frk, Fyn, Hck、IGF-1R、INS-R、Jakl、Jak2、Jak3、KDR、Lck、 Lyn, FAK、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、ros、tie、tie2、Pim-1、P13k、TRK 和 Zap70。异 常蛋白激酶活性已经与某些疾病建立了联系，这些疾病从无生命危险的疾病如牛皮癣到极 度严重的疾病如癌症。考虑到如此大数量的蛋白激酶和众多与蛋白激酶相关的疾病，因此一直存在提供 具有增加的选择性的新种类化合物的需求，这些化合物可以用作蛋白激酶抑制剂并由此用 于治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病。本专利技术涉及一类新的磷化合物，以及它们在治疗癌症和其他疾病中的用途。专利技术详述1.本专利技术化合物的概述本专利技术的化合物可具有广泛的有用的生理学和药理学活性，这使得它们可用于药 物组合物和治疗癌症(包括淋巴癌、实体肿瘤和白血病等其他癌症)的方法，其中包括晚期 病例和对于一种或多种其他治疗抵抗或不应激的病例。本专利技术包括式I的化合物，及其互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物权利要求1.式VIa化合物2.权利要求1的化合物，其中X1为N。3.权利要求2的化合物，其中X3为N且X4为CRe。4.权利要求2的化合物，其中X3为CRd且X4为CRe。5.权利要求1的化合物，其中X1为CRb。6.权利要求5的化合物，其中X3为N且X4为CRe。7.权利要求5的化合物，其中X3为CRd且X4为CRe。8.权利要求1、2、4、5或7中任一项的化合物，其中Rd选自Cl、F、C1-C4烷基、三卤代 烷基、环烷基、C2-C4烯基和炔基。9.权利要求1的化合物，其中X3为CRd且X4为CR%其中Rd和R%与和它们相连的原子 一起形成稠合的5-、6_或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其含有0-4个选自N、0和S(O) r的杂原子，且其可带有至多4个取代基。10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中s为1、2、3或4，且各个取代基Rli立地选 自卤素、-RVOI^-NR1R2和-P( = 0) (R3)2，其中每个R1和R2基团可进一步被取代或未被取 代。11.权利要求10的化合物，其中至少一个取代基1^为-( 2，且1 2选自(1义6烷基丄2-〇6 烯基和C2-C6炔基。12.权利要求10或11的化合物，其中至少一个取代基RaS5-、6_或7-元杂环 基或5-或6-元杂芳基基团，其直接或通过醚键连接至环A，且其可进一步被1-3个 独立选自下列的取代基所取代卤素、-CN、-NO2, -R1、-OR2、-O-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2 、-NR1-OR2、-C (0) YR2、-OC (0) YR2、-NR1C (0) YR2、-SC (0) YR2、-NR1C ( = S) YR2、-OC ( = S) YR2、-C( = S) YR2,-YC ( = NR1) YR2>-YC ( = N-OR1) YR2、-YC ( = N-NR1R2) YR2、-YP ( = 0) (YR3) (YR3)、-Si (R3a) 3> -NR1SO2R2, -S(0)rR2、-SO2NR1R2 和-NI^SANRiR2 ；其中各个 Y 独立地为化学 键、-0-、-S-或-NR1-。13.权利要求12的化合物，其中所述杂环基或杂芳基取代基Ra选自下列基团14.权利要求10-13的化合物，其中至少一个取代基Ra为_P(= 0) (R3)2,其中各自R3 独立地为C1-C4烷基基团。15.权利要求1-14的化合物，其中L为NH，环E为芳基，且各个Rg独立地选自商 素、-R1、-OR2、-S (0) rR2 和-P ( = 0) (R3) 2。16.权利要求15的化合物，其中环E在相对于连接至L的环原子的邻位包含至少一个 基团Rg。17.权利要求15的化合物，其中环E在相对于连接至L的环原子的间位包含至少一个基团Rg。18.权利要求15的化合物，其中环E在相对于连接至L的环原子的对位包含至少一个基团Rg。19.权利要求15-18的化合物，其中至少一个基团『为_P(= 0) (R3)2，且-P ( = 0) (R3)2 为-P ( = 0) (CH3) 2 或-P ( = 0) (CH2CH3) 2。20.权利要求13的化合物，其中L为NHJ1为N ；X3为CRd ；X4为CRe ；环A为芳基，且任 选地包含至多2个另外的Ra基团；环E为芳基，且包含1-3个Rg基团，其中的一个为邻、间 或对_P( = 0) (R3)2基团。21.药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项的化合物或其可药用盐，和可药用载体。22.一种在患者中抑制细胞增殖的方法，所述方法包括向所述患者给药有效抑制所述 细胞增殖的量的权利要求1-20中任一项的化合物。全文摘要本专利技术涉及通式(I)化合物，其中变量基团如本文中所定义，以及涉及它们的制备和用途。文档编号A61K31/513GK102105150SQ200980128664 公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月21日 优先权日2008年5月21日专利技术者R·M·托马斯, 刘双莹, 威廉·C·莎士比亚, 安娜·科尔曼, 戚积纬, 戴维·C·达尔加诺, 朱笑天, 李峰, 王义汉, 简·A·C·罗梅罗, 邹东, 黄卫生 申请人:阿里亚德医药股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式ＶＩａ化合物：其中Ｘ１为ＮＲｂ１或ＣＲｂ；Ｘ３为ＮＲｄ１或ＣＲｄ；Ｘ４为ＮＲｅ１或ＣＲｅ；环Ａ和环Ｅ各自独立地选自芳基或杂芳基环，该杂芳基环为包含１－４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ（Ｏ）ｒ的杂原子的５－或６－元环；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ和Ｒｇ在各种情况下独立地选自卤素、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ１、－ＯＲ２、－Ｏ－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１－ＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、－ＯＣ（Ｏ）ＹＲ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、－ＳＣ（Ｏ）ＹＲ２、－ＮＲ１Ｃ（＝Ｓ）ＹＲ２、－ＯＣ（＝Ｓ）ＹＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＹＲ２、－ＹＣ（＝ＮＲ１）ＹＲ２、－ＹＣ（＝Ｎ－ＯＲ１）ＹＲ２、－ＹＣ（＝Ｎ－ＮＲ１Ｒ２）ＹＲ２、－ＹＰ（＝Ｏ）（ＹＲ３）（ＹＲ３）、－Ｓｉ（Ｒ３ａ）３、－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２、－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２和－ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；或者，每个Ｒａ和Ｒｇ也可为独立选择的基团－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ３）２或含基团－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ３）－作为环成员的环体系；Ｒｂ１、Ｒｄ１和Ｒｅ１不存在；或者两个相邻的选自Ｒｄ、Ｒｄ１、Ｒｅ和Ｒｅ１的取代基，或两个相邻的Ｒａ基团，与和它们相连的原子可形成稠合的５－、６－或７－元饱和、部分饱和或不饱和环，其含有０－４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ（Ｏ）ｒ的杂原子且其可带有至多４个取代基；至少一个Ｒａ和Ｒｇ为下列部分或包含下列部分：－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ３）２或含基团－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ３）－作为环成员的环体系；Ｌ为Ｏ或ＮＨ；ｒ为０、１或２；ｓ为１、２、３、４或５；ｐ为１、２、３或４；在各种情况下Ｙ独立地为化学键、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ１－；Ｒ１和Ｒ２在各种情况下独立地为Ｈ或烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团；Ｒ３在各种情况下独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团，或两个相邻的Ｒ３基团结合形成包含磷原子的环体系；Ｒ３ａ在各种情况下独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；或者，各个ＮＲ１Ｒ２基团可为５－、６－或７－元饱和、部分饱和或不饱和环，其可为任选取代的且其包含０－２个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ（Ｏ）ｒ的其他杂原子；且各个前述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂环基基团为任选取代的。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，
申请(专利权)人：阿里亚德医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US