用于抑制和／或治疗神经纤维瘤及相关肿瘤的材料和方法技术

ＮＦ１肿瘤抑制基因的生殖系突变引起Ｖｏｎ　Ｒｅｃｋｌｉｎｇｈａｕｓｅｎ　１型神经纤维瘤病（ＮＦ１），其为一种以发生丛状神经纤维瘤为特征的神经系统常见遗传疾病。利用造血细胞的过继转移，我们证实了肿瘤微环境中骨髓源细胞的ＮＦ１杂合性足以使得神经纤维瘤在施万细胞零合性情况下进展。进一步地，造血细胞中ｃ－ｋｉｔ信号传导通路的遗传或药理性衰减极大地减少了神经纤维瘤的发生和进展。这些研究将单倍体不足的造血细胞和ｃ－ｋｉｔ受体确认为防止丛状神经纤维瘤的治疗靶点，并表明肥大细胞为肿瘤发生的关键介导物。对有此需要的患者施用治疗有效剂量的酪氨酸激酶抑制剂（如化合物甲磺酸伊马替尼）以治疗患有丛状神经纤维瘤之人患者中的肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文所公开的不同方面和实施方案一般涉及对于以肿瘤形成为特征的疾病(例 如神经纤维瘤)的建模、治疗、预防和诊断。
技术介绍
NFl肿瘤抑制基因的突变引起1型神经纤维瘤病(NFl)，其为一种常见的广泛分 布的人遗传疾病，仅在美国、欧洲和日本就影响了约250，000名患者。NFl基因编码神经纤 维瘤蛋白(320千道尔顿的蛋白)，其至少部分地起到p21ras的GTP酶激活蛋白(GIPase activating protein, GAP)的功能。神经纤维瘤蛋白在脊椎动物中高度保守，并与其在酵 母和果蝇中的对应物有高同源性。患NFl的个体有多种多样的恶性和非恶性表现，包括丛状神经纤维瘤，其总共影 响25-40%的NFl患者；这些神经纤维瘤为终生致病和死亡的主要根源。考虑到该病症对 携带该突变的人的不利影响以及对该病症和相关病症的有效治疗的缺乏，迫切需要该病症 的其它治疗疗法。本文公开的多个方面和实施方案解决这一需要。专利技术概述一些实施方案包括治疗患有某形式的神经纤维瘤病(例如丛状神经纤维瘤)的患 者的方法，包括以下步骤提供至少一种治疗有效剂量的式1化合物(权利要求1. 一种治疗丛状神经纤维瘤的方法，包括以下步骤 提供至少一种治疗有效剂量的式1化合物2.权利要求1的方法，其中所述化合物为式1的可药用盐。3.权利要求2的方法，其中所述式1的可药用盐为甲磺酸盐。4.权利要求1的方法，还包括以下步骤 诊断患有丛状神经纤维瘤或类似病症的患者。5.权利要求1的方法，还包括以下步骤鉴定有发生丛状神经纤维瘤或类似病症之风险的患者。6.权利要求1的方法，其中所述式1化合物的治疗有效剂量为约200mg至约500mg，且 所述剂量的化合物每日至少1次施用给患者。7.权利要求1的方法，其中所述式1化合物的治疗有效剂量为约350mg至约450mg的，且所述剂量的化合物每日至少1次施用给患者。8.权利要求1的方法，其中所述式1化合物的治疗有效剂量为约400mg，且所述剂量的 化合物每日2次施用给患者。9.一种治疗丛状神经纤维瘤的方法，包括以下步骤 提供至少一种治疗有效剂量的式2化合物10.权利要求9的方法，其中所述化合物为式2的可药用盐。11.权利要求9的方法，还包括以下步骤 诊断患有丛状神经纤维瘤或类似病症的患者。12.权利要求9的方法，还包括以下步骤鉴定有发生丛状神经纤维瘤或类似病症之风险的患者。13.权利要求9的方法，其中所述式2化合物的治疗有效剂量为约200mg至约500mg， 且所述剂量的化合物每日至少1次施用给患者。14.权利要求9的方法，其中所述式2化合物的治疗有效剂量为约350mg至约450mg， 且所述剂量的化合物每日至少1次施用给患者。15.权利要求9的方法，其中所述式2化合物的治疗有效剂量为约400mg，且所述剂量 的化合物每日2次施用给患者。16.一种治疗丛状神经纤维瘤的方法，包括以下步骤 提供至少一种治疗有效剂量的式3化合物17.权利要求16的方法，还包括以下步骤 诊断患有丛状神经纤维瘤或类似病症的患者。18.权利要求16的方法，还包括以下步骤鉴定有发生丛状神经纤维瘤或类似病症之风险的患者。19.权利要求16的方法，其中所述式3化合物的治疗有效剂量为约200mg至约500mg， 且所述剂量的化合物每日至少1次施用给患者。20.权利要求16的方法，其中所述式3化合物的治疗有效剂量为约350mg至约450mg， 且所述剂量的化合物每日至少1次施用给患者。21.权利要求16的方法，其中所述式3化合物的治疗有效剂量为约400mg，且所述剂量 的化合物每日2次施用给患者。全文摘要NF1肿瘤抑制基因的生殖系突变引起Von Recklinghausen 1型神经纤维瘤病(NF1)，其为一种以发生丛状神经纤维瘤为特征的神经系统常见遗传疾病。利用造血细胞的过继转移，我们证实了肿瘤微环境中骨髓源细胞的NF1杂合性足以使得神经纤维瘤在施万细胞零合性情况下进展。进一步地，造血细胞中c-kit信号传导通路的遗传或药理性衰减极大地减少了神经纤维瘤的发生和进展。这些研究将单倍体不足的造血细胞和c-kit受体确认为防止丛状神经纤维瘤的治疗靶点，并表明肥大细胞为肿瘤发生的关键介导物。对有此需要的患者施用治疗有效剂量的酪氨酸激酶抑制剂(如化合物甲磺酸伊马替尼)以治疗患有丛状神经纤维瘤之人患者中的肿瘤。文档编号A61P35/00GK102099038SQ200980123474 公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月27日专利技术者D·韦德·克拉普, 大卫·英格拉姆, 杨逢春 申请人:印第安纳大学研究与技术公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗丛状神经纤维瘤的方法，包括以下步骤：提供至少一种治疗有效剂量的式１化合物：＊＊＊（１）或具有至少一个成盐基团的该化合物的盐，其中，Ｒ↓［１］为４－吡嗪基；１－甲基－１Ｈ－吡咯基；氨基取代的或氨基－低级烷基取代的苯基，其中在每种情况下所述氨基为游离的、烷基化的或酰化的；键合在五元环碳原子上的１Ｈ－吲哚基或１Ｈ－咪唑基；或者键合在环碳原子上的吡啶基，其未被取代或被低级烷基取代，并且所述氮原子被氧取代或未被取代；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地为氢或低级烷基；基团Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］中的一个或两个各自为硝基、氟取代的低级烷氧基或式Ⅱ基团－Ｎ（Ｒ↓［９］）－Ｃ（＝Ｘ）－（Ｙ）↓［ｎ］－Ｒ↓［１０］（Ⅱ）；其中，Ｒ↓［９］为氢或低级烷基，Ｘ为氧、硫、亚氨、Ｎ－低级烷基－亚氨、肟或Ｏ－低级烷基－肟，Ｙ为氧或ＮＨ基团，ｎ为０或１，并且Ｒ↓［１０］为含至少５个碳原子的脂肪族基团，或芳族、芳族－脂肪族、脂环族、脂环族－脂肪族、杂环或杂环－脂肪族基团，并且其余基团Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立地为氢，未取代或被以下基团取代的低级烷基：游离的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基；或者为低级烷酰基，三氟甲基，游离、醚化或酯化的羟基，游离、烷基化或酰化的氨基，或者游离或酯化的羧基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·韦德·克拉普，
申请(专利权)人：印第安纳大学研究与技术公司，
类型：发明
国别省市：US