本发明专利技术提供一种组合，其包括（ａ）甲胺蝶呤及（ｂ）非肝毒性ＤＨＯＤＨ抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括甲胺蝶呤及二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的组合本专利技术涉及甲胺蝶呤与DHODH抑制剂的新型组合。所述组合适用于治疗、预防或 抑制已知易由甲胺蝶呤和/或易由二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase) 的抑制而得到改善的疾病及病症，如自体免疫疾病、免疫及发炎疾病、破坏性骨病症、恶性 赘生性疾病、血管生成相关病症、病毒性疾病以及传染性疾病。
技术介绍
甲胺蝶呤(Methotrexate，MTX)是影响许多细胞内嘌呤代谢途径的抗代谢物及免 疫调节剂。其有效减轻类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)的病征及症状，以及 减缓或停止放射照相损伤。由于MTX的效力、施用简便性以及相对较低的成本，因此MTX 已成为大多数患有RA的患者的第一线口服疗法。在对MTX具有不完全反应的患者中，除 MTX外还添加另一种疾病调节抗风湿性药物(disease modifying anti-rheumatic drug, DMARD)。因此，DMARD与MTX的组合疗法在临床实践中越来越常见。来氟米特(Leflunomide)是所述DMARD的一个实例。其于1998年9月获准用于 RA。已经表明其减轻疾病的病征及症状，抑制结构损伤(由X射线侵蚀及关节间隙变窄证 明)以及提高身体功能。特立氟胺(Teriflimomide)是来氟米特的活性代谢物。认为甲胺蝶呤主要对细胞代谢的嘌呤途径起作用，而来氟米特影响嘧啶途径。鉴 于多种细胞内途径受所述两种药物的影响，来氟米特与甲胺蝶呤的组合具有生物化学协 同作用的潜能。实际上，已报导所述两种药剂的组合产生相当大的临床改善(参见例如， WeinblattME ^A "Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combinationtreatment with methotrexate and leflunomide in patients with activerheumatoid arthritis，，· Arthritis Rheum 1999 ;42 (7) : 1322—8 及 KremerJM 等人，"Concomitant Leflunomide therapy in patients with activerheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate". Ann.Intern. Med. ,2002 ； 137,726-733)。令人遗憾的是，甲胺蝶呤与来氟米特均具有严重的副作用，尤其是肝毒性。甲胺蝶 呤在长时期使用后可能引起致命的肝损伤，如纤维化及肝硬化。采用甲胺蝶呤治疗期间通 常可见肝酶增加。因此，对服用MTX的患者的定期且仔细的监测是必要的，尤其是当MTX与 其它DMARD组合时。来氟米特的最常报导的不良事件包括腹泻、消化不良、皮疹、脱发、高血压及肝酶 升高。肝毒性潜能特别相关，且必须对所有服用所述药物的患者进行包括肝功能血液测试 在内的定期实验室测试。不推荐来氟米特用于有B型肝炎或C型肝炎感染或明显肝功能损 伤迹象的患者。临床试验报导，来氟米特加MTX组中经历肝标志物(以转胺酶的含量度量)增加 的患者的数目显著高于仅用MTX组的患者数目。来氟米特的产品信息警告不要与甲胺蝶呤 组合，依据在于所述组合疗法会导致迭加或甚至协同的肝毒性。虽然造成来氟米特(尤其是其活性代谢物特立氟胺)肝毒性的机制尚不明确，但 已将其归因于作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制剂的活性。因此，已经将肝毒性确认为直接由DHODH抑制剂的作用机制产生的副作用，这阻碍了该类化合物的发展。
技术实现思路
我们现已发现，与一般观点相反，抑制DHODH并不造成由来氟米特产生的肝损伤， 且DHODH抑制剂尤其适合与甲胺蝶呤组合。已知抑制DHODH会产生免疫抑制效应及抗增生效应。因此，DHODH抑制剂可在如 RA之类的自体免疫、发炎性及增生性疾病的治疗中用作免疫抑制剂及抗增生剂。本专利技术是基于如下出乎意料的研究结果=DHODH的抑制并不与肝毒性相关，因而， 由于无肝毒性潜能的DHODH抑制剂与RA治疗中最常用的第一线药物MTX具有有利的可组 合性，因此其代表了对所述疾病的治疗的重要贡献。我们已开发了小鼠肝毒性评价体内模型，其中通过腹膜内途径施用测试化合物， 以使肝暴露最大化。在所述模型中，来氟米特的活性代谢物特立氟胺显示出血浆中转胺酶 及胆红素的含量急剧增加，而DHODH抑制剂在相同模型中并没有显示出任何血浆肝标志物 的增加，同时维持其对关节炎的效力。因此，本专利技术涉及一种组合产品，其包括(a)甲胺蝶呤及(b)DHODH抑制剂(尤其 是非肝毒性DHODH抑制剂)。在优选的实施例中，DHODH抑制剂不是来氟米特或其任何活性代谢物。DHODH抑制剂(b)最优选是式(I)所示的化合物以及其可药用的盐和N-氧化物权利要求1.一种组合，其包括(a)甲胺蝶呤及(b)非肝毒性二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。2.一种组合，其包括(a)甲胺蝶呤及(b) 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清 酸脱氢酶抑制剂不是来氟米特或其任何活性代谢物。3.如权利要求权利要求1或2所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(b)是 式(I)所示化合物以及其可药用的盐和N-氧化物4.如权利要求3所述的组合，其中所述Cy烷基、所述C3_8环烷基、所述CV4烷氧基以 及所述C3_8环烷氧基均可视情况被1、2或3个卤素原子取代。5.如权利要求3或4所述的组合，其中R1选自由氢原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、 环丙基以及环丁基组成的组。6.如权利要求3至5中任一项所述的组合，其中G3表示氮原子且G4表示基团CH。7.如权利要求3至5中任一项所述的组合，其中G3表示基团CH且G4表示氮原子。8.如权利要求3至7中任一项所述的组合，其中两个基团G1均表示基团CIT。9.如权利要求3至8中任一项所述的组合，其中Re各自独立地选自由氢原子、氟原子、 氯原子以及Cu烷基组成的组。10.如权利要求3至9中任一项所述的组合，其中所述基团G2表示CRd基团。11.如权利要求10所述的组合，其中Rd选自由羟基、Cp3烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基以 及C3_4环烷氧基组成的组。12.如权利要求11所述的组合，其中Rd选自由C"烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基以及C3_4 环烷氧基组成的组。13.如权利要求3至12中任一项所述的组合，其中Ra选自由氟原子、甲基以及三氟甲 氧基组成的组。14.如权利要求13所述的组合，其中Rb选自由氢原子、氟原子以及氯原子组成的组。15.如权利要求3至14所述的组合，其中R2选自由氢原子及卤素原子组成的组。16.如权利要求15所述的组合，其中R2选自由氢原子及氟原子组成的组。17.如权利要求3或4所述的组合，其中两个基团G1均表示C(IT)基团，G2表示C(Rd) 基团，Ra是氟原子，Rb选自由氢原子及氟原子组成的组，且R1选自由氢原子、溴原子、氟原 子、甲基、乙基以及环丙基组成的组。18.如权利要求17所述的组合，其中G2是选自C(OH)、C(OMe)以及C(OEt)中的基团。19.如权利要本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合，其包括（ａ）甲胺蝶呤及（ｂ）非肝毒性二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：努利亚·戈德萨特·马里纳，
申请(专利权)人：奥米罗有限公司，
类型：发明
国别省市：ES
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。