本发明专利技术涉及短链脂肪酸的新的衍生物，特别是丁酸的衍生物，所述衍生物可用于所有已知的与丁酸有关的临床应用并且由于没有丁酸盐所特有的使人不愉快的感官特性而表现出适合于容易口服的物理化学特性。所述新的化合物是可以通过相应的脂肪酸卤化物与天然存在的氨基酸、苯丙氨酸或其适合的衍生物之间的反应来合成的酰胺衍生物，并且具有差的吸湿性、可容易称量的形式，对酸和碱稳定并且能够以随时间恒定的方式在小肠和大肠水平释放所述酸。它们没有令人不愉快的气味并且几乎是无味的，从而允许生产用于口服且适合于治疗慢性疾病和适合于儿科领域的制备物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可口服的脂肪酸衍生物，特别是丁酸的衍生物。本专利技术还涉及包含它 们的制剂及其临床应用。更具体地，本专利技术涉及衍生自丁酸的新的化合物，所述化合物可用 于所有已知的与丁酸有关的临床应用并且由于没有丁酸根所特有的使人不愉快的感官特 性而表现出适合于容易口服的物理化学特性。此外，所述新的化合物容易合成并且具有良 好的溶解度和贮存稳定性。
技术介绍
公知的是，短链脂肪酸(SCFA)是包含2-5个碳原子的弱酸(pK4. 8)，它们的内源性 产生源自于由正常的肠腐生菌群使寡聚糖以及在最低程度上的蛋白质、肽和糖蛋白进行的 细菌发酵。从数量的角度看，衍生自碳水化合物发酵的主要的SCFA是，按顺序并以相应阴 离子表示，丁酸根、乙酸根、丙酸根、甲酸根、戊酸根、和己酸根，而异丁酸根、2-甲基异丁酸 根和异戊酸根是通过支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)的分解代谢而以较小的量形 成。从数量的角度看，SCFA是存在于结肠腔中的最重要的阴离子，在那里它们的总浓度超过 100mM。每种SCFA具有特定的特性和独特的生理学作用。每天，在肠内水平，一个人产生大 约5g的丁酸根，其以10-30mM的浓度存在于结肠腔中并且是代替葡萄糖作为结肠上皮细胞 的主要能量来源。事实上，由这些细胞消耗的60-70%的能量来自于丁酸根。还已知的是， 结肠上皮细胞对于作为能量来源的丁酸根的依赖性随着从结肠近端到远端而增加。如在动 物模型和在人类志愿者中所证明的，SCFA可能被肠的每个消化部分所吸收。肠细胞能够主 要通过非离子型扩散(non-ionic diffusion)和细胞旁吸收(paracellular absorption) 来吸收丁酸根、丙酸根和乙酸根。这些脂肪酸的吸收对NaCl的吸收具有重要影响，并且通 常对水电平衡(hydroelectrolytic balance)具有重要影响。特别地，丁酸根能够在肠内 水平对NaCl的电中性转运产生有效的促吸收性刺激并对Cl_分泌产生有效的抑制作用。这 种对液体的跨上皮转运的促吸收/抗分泌调节作用经由许多不同的机制发生，诸如-通过存在于肠细胞刷状缘上的两个转运系统(C1/HC03_和Na+/H+，以及Cl_/丁酸 根和Na+AO的联合动作来刺激NaCl吸收；-通过对存在于肠细胞基底侧上的协同转运蛋白Na-K-2C1(NKCCl)的活性的抑制 而抑制Cl—分泌。体外研究证明，丁酸根对由前列腺素氏、磷酸胆碱和霍乱菌毒素诱导的Cl_分泌具 有抑制作用。这种作用源于继发于对腺苷酸环化酶表达和活性的调节而致的环化AMP的胞 内产生减少。对比研究证明，与其它SCFA相比，丁酸根在基础状态的促吸收作用和它对有 效分泌剂的抑制作用在作用的效力和持续时间方面都更大。动物的体内研究证明，丁酸根 对肠内水平的由于富含对于肠粘膜可能是刺激性的糠麸和纤维的膳食而致的潜在炎症具 有预防作用。其效力的确认是由以下的事实来提供的通过促进吸收，它使得猪在较短的时 间段实现最佳的重量(Mazzoni M 等人，J Nutr. 2008Aug ； 138 (8) :1426-31 ；Biagi G 等人， J Anim Sci. 2007May ；85 (5) :1184-91. Epub 2007Feb 12)。在人类中，由于其减少腹泻排泄次数以及维持良好的大肠功能的能力，丁酸根作为营养增补剂而被用于溃疡性直肠结肠 炎。除了对液体的肠内跨上皮转运的作用之外，通过血管、激素和神经元机制，丁酸根 是肠粘膜营养代谢的有效刺激剂。肠水平的丁酸根浓度降低与粘膜炎症增加和运动性的改 变、以及在引起癌风险增加的方面与生长、分化和粘膜修复的机制中所涉及的各种功能有 关。同时，丁酸根能够反向调节肠内肿瘤细胞的生长。具体参考胃肠病学领域，在由霍乱(V. cholerae)诱导的急性腹泻的儿童中进行 的临床研究证明，除了接收补水(rehydrating)治疗之外，在膳食中引入SCFA的抗性酰 胺前体的患者中粪便量更少且恢复更快(Ramakrishna BS等人，New. Engl. J. Med. 2000, 324 :308-31316 ；Rabbani GH，等人，Dig Dis Sci 1999,44:1547-1553)。这些结果还在儿 童的其它形式的传染性腹泻中和在动物模型中进行的研究中得以证实。(Rabbani BS等 人，Gastroenterology 2001,121 :554-56 ；Alam NH 等人，Gastroenterology 1997,112 :A ； Alam NH等人，Pediatr. Drugs2003，5 151-165)。这些治疗作用的机理可归因于SCFA (特 别是丁酸根)对肠水平的液体跨上皮转运的促吸收作用，在腹泻过程中抗衡粪便损失的 能力，由此缩短病况的持续时间及降低其严重程度(Sellin JH等人，Gastroenterology 1998，114 :737-747 ；Mush MW 等人，Am. J. Physiol Gastrointest. Liver Physiol. 2001， 280 :687-693)。由于其对肠水平的液体吸收的重要的调节性作用，丁酸根已经被成功地用 于先天性氯高性腹泻的患者中，所述先天性高氯性腹泻是一种严重的常染色体隐性遗传疾 病，特征为伴有新生儿发病的严重的慢性腹泻(Berni Canani R等人，(Gastroenterology 2004，127 =630-63423)。这项研究表明，以100mg/kg/天的剂量口服丁酸根能够显著地降低 排空(evacuations)/死亡的数目和提高粪便的稠度，使肠运动完全正常化。这种治疗作用 来源于C17 丁酸根协同转运蛋白的刺激以及在肠细胞质膜水平对肠中负责跨上皮转运液 体的分子的合成和表达机制的调节。这些性质使得丁酸根的治疗应用似是合理的，在以液 体和营养素转运机制的缺陷为特征的其它胃肠道疾病中亦是如此。丁酸根还在维持肠粘膜的整体性方面起到主要作用。动物模型的体内实验证明， 丁酸根对肠有营养作用，所述营养作用是由促胃液素的增加而介导的并依赖于交感神经和 副交感神经系统的完整性(Reilly KJ等人，Gut 1995，37 :81-86)。对液体的跨上皮转运 和对肠粘膜的营养代谢的作用使得丁酸根可能是用于预防和治疗抗生素疗法过程中的胃 肠机能紊乱的理想的治疗手段，并且主要是对于抗生素相关的腹泻(AAD)，所述腹泻影响服 用这类药物的 15-40%受试者(Mortensen PB 等人，Scand. J. Gastroenterol Suppl. 1996， 216 :132-148 ；Krishnan S 等人，kand. J. Gastroenterol 1998,33:242-246)。另外，对 液体的跨上皮转运和对肠运动性的作用支持了丁酸根在治疗以活动性改变为特征的胃 肠功能性障碍(诸如肠易激综合征)中的治疗作用(karpellini E.等人，Dig. Liver Dis. 2007，Suppl. 1 :19-22)。文献中的证据表明了丁酸根用于治疗慢性炎性肠病的潜在作用。在借助三硝基苯 磺本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．根据以下一般反应路线通过短链脂肪酸衍生物与苯丙氨酸衍生物的反应可获得的酰胺衍生物：其中：Ｙ表示卤素原子，烷氧基（２－６个碳原子），酰基（２－６个碳原子）；Ａ表示直链或支链的Ｃ１－５烷基链，其可能被苯基取代；·Ｘ表示氧、氮或硫，条件是：·在Ｘ表示氧或硫时，Ｒ表示氢或Ｃ１－６烷基基团，且Ｒ１和Ｗ不存在；·在Ｘ表示氮时，Ｒ和Ｒ１独立地表示氢或（Ｃ１－６）烷基基团或（Ｃ１－６）酰基基团，且Ｗ不存在；或Ｗ表示具有２－６个碳原子的１，２－亚烷基链，且Ｒ和Ｒ１是亚甲基基团；Ｒ２和Ｒ４独立地表示氢或（Ｃ１－６）烷基基团或（Ｃ１－６）酰基基团；Ｒ３选自Ｈ，（Ｃ１－６）烷基，（Ｃ１－６）烷氧基，卤素，ｏｘｉｄｒｙｌ，氰基，硝基，氨基，单或二－（Ｃ１－６）烷基氨基，（Ｃ２－６）酰基氨基，甲酰基，羟基亚胺基甲基，（Ｃ１－６）烷氧基亚胺基甲基和氨基甲酰基；与其药学可接受的碱或酸所形成的盐、纯的非对映异构体和对映异构体形式或其混合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯托·贝尔尼卡纳尼，
申请(专利权)人：罗伯托·贝尔尼卡纳尼，
类型：发明
国别省市：IT
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