本发明专利技术涉及用作脂肪酸酰胺水解酶（ＦＡＡＨ）的抑制剂的某些唑衍生物。本发明专利技术还涉及包含这些化合物作为活性组分的药学制剂，以及该化合物和它们的制剂在治疗某些病症中的用途，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，骨骼肌肉痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默病和帕金森氏症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的嚅唑衍生物
技术介绍
本文公开的是可抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的活性的化合物、包含该化合物的组合物和它们的使用方法。本文公开的化合物作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂可有效用于治疗疾病、失调或病症，该疾病、失调或病症能够受益于抑制脂肪酸酰胺水解酶和提高内源性的脂肪酸酰胺。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是在整个CNS(Freund等人Physiol. Rev. 2003 ；83 1017-1066)以及在周围组织(例如，胰腺，脑，肾脏，骨骼肌，胎盘和肝脏)(Giang，D. K.等人 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 1997，94，2238-2242 ；Cravatt 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 2004，101，29，10821-10826)中丰富表达的酶。FAAH水解内源性信号脂质的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的常规种类包括N-酰基乙醇酰胺(NAEs)和脂肪酸伯酰胺(FAPAs)。NAEs的例子包括大麻素(AEA)，十六酰胺乙醇(PEA)和油酰乙醇胺(OEA)。 FAPAs的例子包括9-Ζ-十八烯酰胺或油酰胺。(McKinney M K and Cravatt B F. 2005. Annu Rev Biochem 74 :411-3 。内源性信号脂质的另一种脂肪酸酰胺家族是N-酰基牛磺酸，当FAAH缺失或受到抑制时，其也显示增加，并且似乎作用于钙离子通道的瞬时感受器电位(TRP)家族，不过，功能性结果还不清楚(Mghatelian A等人Biochemistry. 2004， 43 :14332-9, Saghatelian A 等人 Biochemistry，2006，45 :9007-9015)。除了脂肪酸酰胺之外FAAH还可以水解某些脂肪酸酯，例如，2-花生四烯酰甘油0-AG)，另一个内源性大麻素(Mechoulam 等人 Biochem. Pharmacol. 1995 ；50 :83-90 ；Stella 等人 Nature，1997 ；388 773-778 ；Suguria 等人 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995 ；215 :89-97)。抑制FAAH预计可以导致大麻素及其它脂肪酸酰胺水平的增加。脂肪酸酰胺的这种增加导致疼痛阈值的提高。由此，FAAH的抑制剂可有效用于治疗疼痛(Cravatt，BF ； Lichtman, AH Current Opinion in Chemical Biology 2003，7，469-475)。这种抑制剂可有效用于治疗能够使用脂肪酸酰胺或大麻素受体调节剂来治疗的其它病症，例如，焦虑症， 睡眠障碍，阿尔茨海默病和帕金森氏症，进食障碍，代谢失调，心血管病症和炎症(Simon等入 Archives of Gen. Psychiatry, 2006,63,824-830. Kunos, G ^A Pharmacol Rev 2006, 58,389-462)。在一些实施方案中，FAAH抑制剂化合物可以是外周限制性的化合物，并且基本上不影响神经病症，例如，抑郁症和焦虑症。最后，大麻素受体的激动作用在动物模型中还显示了可以降低动脉粥样硬化的进展(参见Meffens等人Nature，2005，434， 782-786 ；和 Steffens 等人 Curr Opin. Lipid.，2006，17,519-526)。由此，内源性的大麻 (cannabinergic)脂肪酸酰胺(例如大麻素)的水平提高预计可有效地治疗动脉粥样硬化或降低形成其的危险。抑制FAAH还可导致十六酰胺乙醇的升高，人们认为其部分地通过过氧物酶体增殖因子活化受体α (PPAR-α)的活化来工作，从而调节许多途径，例如，包括神经性和炎症性病症(例如惊厥，神经毒性，痉挛(spacticity))的疼痛感觉，和减轻炎症，例如，播散性神经性皮炎禾口关节炎(LoVerme J等人，The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatoryactions of palmitoylethanolamide. Mol Pharmacol 2005,67,15-19 ;Lo Verme J 等人，The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life Sci 2005,77: 1685-1698. Lambert DM 等人’ The palmitoylethanolamide family :a new class of anti-inflammatory agents ？ Curr Med Chem 2002,9 :663-674 ；Eberlein B 等人’ Adjuvant treatment of atopic eczema !assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine(ΑΤ0ΡΑ study).J Eur Acad Dermatol Venereol.2008, 22 :73-82. Re G 等人，Palmitoylethanolamide, endocannabinoids and related cannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain potential use in companion animals. Vet J. 2007 173:21—30·)。由此,抑制 FAAH 可有效用于治疗各种疼痛和炎症性病症，例如，骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变， 带状疱疹神经痛，骨骼肌肉疼痛和肌纤维痛。还认为某些脂肪酸酰胺，例如，0ΕΑ，通过过氧物酶体增殖因子-活化的受体 α (PPAR-α)起作用，调节各种生理学过程，包括，例如摄取食物和脂解。与这种作用一致， 已经显示人体脂组织可以结合并代谢内源性大麻素，例如大麻素和2-花生四烯酰甘油(参见 Spoto 等人，Biochimie 2006，88，1889-1897 ；和Matias 等人，J. Clin. Endocrin. & Met.， 2006，91，3171-3180)。由此，体内抑制FAAH活性可以导致体脂肪减少，体重减轻，热量摄入减少和肝脏甘油三酯水平降低。然而，与通过PPAR-α起作用的其它抗脂血症的药剂(例如贝特类)不同，FAAH抑制剂不会导致不良副作用，例如皮疫，疲劳，头痛，勃起功能障碍，更罕见地导致贫血，白血球减少症，血管性水肿和肝炎(参见，例如Muscari等人Cardiology， 2002,97 :115-121)。许多脂肪酸酰胺是根据需要产生的，并且快速地被FAAH降解。结果，认为通过 FAAH的水解是调节中枢神经系统以及周围组织和液体中的脂肪酸酰本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ的化合物：或其可药用盐，其中：Ｘ是Ｓ或ＳＯ；ｎ是０、１或２；Ｒ１选自：（１）芳基，和（２）ＨＥＴ１，其中Ｒ１任选被取代基Ｒ４和Ｒ５单或二取代；其中Ｒ４和Ｒ５独立地选自下面一组：（ａ）卤素，（ｂ）－ＣＮ，（ｃ）单、二或三－卤代Ｃ１－４烷基，（ｄ）单、二或三－卤代ＯＣ１－４烷基，（ｄ）－ＯＣ１－４烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代，（ｅ）－Ｃ１－４烷基，任选被一或两个选自羟基、ＣＮ、－ＣＨＦ２和－ＣＦ３的取代基取代，（ｆ）－Ｃ１－２烷基－Ｃ３－６环烷基，任选被羟基、卤素或ＣＮ取代，（ｇ）－Ｓ（Ｏ）ｎＣ１－４烷基，（ｈ）－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７，（ｉ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＲ８Ｒ９，（ｊ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ，（ｋ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＣ１－４烷基，任选被卤素或羟基取代，（ｌ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１，（ｍ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－４烷基，任选被卤素单、二或三取代，（ｏ）－Ｃ（ＮＲ１２）－ＮＲ１３Ｒ１４，（ｐ）ＨＥＴ４，（ｑ）芳基，（ｒ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈ，（ｓ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４烷基，而ＣＨ２可以任选被Ｃ１－４烷基或ＯＨ取代，（ｔ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６，而ＣＨ２可以任选被Ｃ１－４烷基或ＯＨ取代，和（ｕ）－ＮＲ１７Ｒ１８，其中选择项（ｐ）和（ｑ）各自任选被选自下列的取代基单或二取代：（１）卤素，（２）－ＣＮ，（３）－ＯＨ，（４）－Ｃ１－４烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代，（５）－ＣＦ３，（６）－ＯＣ１－４烷基，任选被羟基或卤素取代，（７）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ，和（８）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－３烷基；（９）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１９Ｒ２０，（１０）－ＮＨ２，（１１）氧代，（１２）＝Ｓ，条件是，选择项（ｑ）上的取代基不是氧代或＝Ｓ，其中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９和Ｒ２０各自独立地选自Ｈ和Ｃ１－４烷基，或Ｒ６和Ｒ７或Ｒ８和Ｒ９或Ｒ１０和Ｒ１１或Ｒ１３和Ｒ１４或Ｒ１５和Ｒ１６或Ｒ１７和Ｒ１８或Ｒ１９和Ｒ２０与它们相连接的原子连接在一起形成环，形成４至７个原子的５元杂环，所述环包含１、２、３或４个杂原子，该杂原子选自Ｎ、Ｏ和Ｓ，所述环任选被独立地选自下列的取代基单或二取代：卤素，羟基，氧代，Ｃ１－４烷基，羟基Ｃ１－４烷基，卤素Ｃ１－４烷基，－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－４烷基和－Ｓ（Ｏ）ｎＣ１－４烷基；Ｒ２选自下面一组：（１）芳基，（２）ＨＥＴ３，（３）－ＣＨ２－芳基，（４）－ＣＨ２－ＨＥＴ３，（５）－Ｃ１－６烷基，和（６）－Ｃ３－６环烷基，其中Ｒ２任选被独立地Ｔ３、ＨＥＴ４和ＨＥＴ５各自独立地是５至１０元芳香、部分芳香或非芳香单或双环，或其Ｎ－氧化物，所述环包含１至４个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子，并且任选被１至２个氧代基取代。，（ｅ）－Ｃ１－４烷基，（ｆ）－ＯＣ１－４烷基，（ｇ）－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（ｈ）单、二或三－卤代Ｃ１－４烷基，（ｉ）单、二或三卤代－ＯＣ１－４烷基，和（ｊ）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ１－４烷基；其中芳基是单－或二－环状芳香环系统；ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥ选被卤素、Ｃ１－４烷基或－ＯＣ１－４烷基取代；Ｒ３选自下面一组：（１）芳基，（２）ＨＥＴ５，和（３）Ｃ３－６环烷基，其中Ｒ３任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代：（ａ）羟基，（ｂ）卤素，（ｃ）－Ｃ３－６环烷基，（ｄ）－ＯＣ３－５环烷基选自下面一组的取代基单或二取代：（ａ）卤素，（ｂ）－ＣＮ，（ｃ）－ＯＨ，（ｄ）－Ｃ１－４烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代，（ｅ）－ＣＦ３，（ｆ）－ＯＣ１－４烷基，任选被羟基或卤素取代，（ｇ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－３烷基，和（ｈ）－Ｓ－芳基，任...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·乔巴尼安，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。