制备结晶颗粒的设备和方法技术

根据本发明专利技术提供了一种制备结晶颗粒，特别是适用于吸入疗法的药物或载体物质颗粒的方法，以及制备这种颗粒的设备。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备结晶颗粒、特别是具有限定粒度分布的颗粒的新型设备，尤其是制备尺寸适于吸入疗法的具有治疗作用的颗粒或载体物质颗粒的新型设备。还提供了制备此颗粒的方法。生产许多产品，特别是药物产品的工业方法要求制备具有限定粒度分布的纯物质。纯物质通常是通过从较不纯的溶液中沉淀而制备的。当沉淀进行得较慢时(例如经过几个小时)，长出的晶体通常具有不均匀的形状和较大的尺寸。在吸入疗法领域，一般要求治疗分子具有“适于吸入”的粒度，这是一个一般用来表示1-10μm，特别是1-5μm，尤其是1-3μm的气动直径的术语。用于吸入疗法制剂的载体分子(例如乳糖)一般要求具有较之大得多的气动直径以便它们不能以与活性成分同样的程度穿过上呼吸道，并且一般认为100-150μm的气动直径是适宜的。但这只是一般规律，而对于某些目的可能更优选使用较小粒度的载体，甚至与治疗物质粒度相当的粒度。在吸入疗法领域以外，改变晶体的晶形和尺寸是调节和优化药物和生物性能如流动特性、溶解速率和生物药效性的重要手段。具有吸入疗法所要求粒度的颗粒通常是通过研磨或微粉化制备的。根据所采用的精确条件，这些方法能够产生包括具有适当尺寸的级分的粒度分布。研磨适于制备上述较大尺寸的颗粒而微粉化适于制备上述较小尺寸的颗粒。但是，伴随研磨和微粉化方法存在许多缺点，包括具有所要求粒度的级分可能较少，可能产生相当多比所要求的更细的颗粒级分(这可能是有害的，例如如果它影响生物药效性的话)并且产品损失通常可能相当多(例如通过机器涂布)。微粉化产品的另一特点是所产生的颗粒表面一般基本是无定形的(即具有最小的结晶度)。当存在无定形区向更稳定的结晶态转化的倾向时这可能是不希望的。而且微粉化或研磨产品可能比结晶产品更易吸收潮气。微粉化和研磨方法还要经受这样的缺点——它们是相对高强能量的，需要密闭容器和其它方法以避免粉尘爆炸的危险。快速沉淀(例如通过用一种反溶剂(anti-solvent)来稀释溶液)可导致结晶具有适当尺寸的颗粒，但是该技术是众所周知地难以控制并且未发现为药物工业，特别是与吸入产品相关的领域所广泛接受。Yurhevich等人(1972)在Primen.U1’trazvuka Met.Protsessakh，Mosk.Inst.Stali Splavov 67，103-106中描述了使用超声波辐射来提高有机物质纯化中的结晶有效性。我们现在已经专利技术了一种克服或显著减轻一个或多个上述缺点的制备颗粒的新型方法和设备。因此根据本专利技术的第一方面，提供了制备物质结晶颗粒的方法，该方法包括在盛有连续流动物流的室中于超声波辐射存在下混合流动的在液态溶剂中该物质的溶液和流动的所述物质的液态反溶剂，并收集生成的结晶颗粒。该方法的一个特别优点是它能够连续运行(供应足够的溶液和反溶剂)，即使对于特殊应用要求它只运行较短的时间也是如此。同样因为该方法基本是“湿”法，它显著降低了干燥颗粒物质所伴随的危险。该方法的一个特征是在稳定状态溶解的物质在盛有连续流动物流的室的混合室中的浓度大致保持恒定，因为沉淀物质被另外的溶液的流入流所代替。这使得该方法可连续并可重复地运行。我们已经发现根据本专利技术的方法能够非常有效和经济地得到高达95-98％的产率。根据本专利技术的第二方面，提供了一种制备物质结晶颗粒的设备，该设备包括(i)盛有溶解在液态溶剂中的所述物质的第一储槽；(ii) 盛有所述物质的液态反溶剂的第二储槽；(iii) 具有第一和第二进料口及出料口的混合室；(iv) 以独立的控制流速分别通过第一和第二进料口将第一和第二储槽中的物料传送到混合室中的装置；(v)位于第一进料口附近的超声波辐射源；和(vi) 收集从混合室出料口排出的悬浮在液体中的结晶颗粒的装置。根据本专利技术的第一和第二方面，优选液态反溶剂是可与液态溶剂混溶的。优选该设备进一步包括混合通过第一和第二进料口传送到混合室中的液体的装置。优选该装置为一个搅拌器。最优选混合装置应该是非研磨型的，例如非研磨磁力搅拌器或顶式(overhead)搅拌器(特别是非研磨磁力搅拌器)。希望搅拌速率设定在可在混合室中给出有效混合但并不引起涡流效应的水平。涡流效应是不希望的，因为它们具有瓦解由超声波辐射源引起的空穴的倾向。而且它们通过类似液态微粉化过程可引起粒度下降。希望以独立的控制流速分别通过第一和第二进料口将第一和第二储槽中的物料传送到混合室中的装置包括一个或多个泵。优选为第一和第二储槽各提供一个泵。许多泵都可得到并且适用于本专利技术设备。该泵可以为例如蠕动泵。基本为非脉冲型的泵是优选的。第一和第二储槽中的物料可以以各种流速传送到混合室中，所述流速范围将根据所述物质、溶剂、反溶剂的性质及超声波辐射源的功率和频率挑选和优化。物质在溶剂中相对于反溶剂中的溶解性是一个特别重要的变量。该值越低，反溶剂相对于物质/溶剂溶液的流速越低。通常反溶剂的流速将超过溶剂溶液的流速，超出量一般为≥2∶1，例如高达10∶1。一般流速将在0.5-100ml/min，特别是0.5-50ml/min范围内。反溶剂较高的流速具有导致得到较小平均尺寸结晶颗粒的倾向。设备的出料口优选位置高于混合室进料口以便混合室中的液体在排出前从较低点流向较高点。这样的设置使混合最优并且易于达到流入和流出速率的平衡。混合室的截面优选基本是圆形的并且第一和第二进料口彼此沿直径方向相对地排列在相对于混合室底部同样高度处。不过，可以考虑以偏置方式定位两个进料口以使流入液体作一定的环形运动，虽然一般这是不优选的。一般认为出料口与进料口之间的相对位置对所产生的结晶颗粒的尺寸有影响。不受理论限制，据认为进料口和出料口之间的距离越大，颗粒在流动物流室中的平均停留时间越长，结晶颗粒必须成熟的时间越长，因此平均粒度越大。但是应该理解平均粒度要受许多其它影响。优选排出口位于混合室侧面大约一半高度处。在本专利技术的一个特别实施方案中，根据本专利技术的设备在相对于进料口不同的高度提供了许多任选的出料点。随后不同粒度的级分可从不同的出料口“流出”。混合室可由许多常规材料制造，但是优选这样选择它们以使其不与所述物质、溶剂或反溶剂反应。混合室可以具有任意适宜的尺寸，可以是适用于工作台规模制备、工业中试规模制备或工业制造规模的尺寸。物质的产量由物质、浓度和流速而定。但是基于说明的目的，我们获得的某些物质的产量如下沙美特罗xinafoate浓度，0.17g/ml。流速，20ml/min。产量，204g/hr，4.9kg/24h。丙酸氟地卡松浓度，0.07g/ml。流速，30 ml/min。产量，126g/hr，3.0kg/24h。沙美特罗xinafoate和丙酸氟地卡松混合物浓度，0.07g/ml。流速，20ml/min。产量，84g/hr，2.0kg/24h。盐酸那拉曲坦浓度，0.025g/ml。流速，30ml/min。产量，45g/hr，1.1kg/24h。2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪浓度，0.07g/ml。流速，33ml/min。产量，138.6g/hr，3.33kg/24h。从混合室出料口处排出的悬浮在液体中的颗粒可借助许多常规颗粒捕捉技术如过滤或离心技术中的一种收集。优选的方法是过滤法；相当多的适宜过滤器本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备物质结晶颗粒的方法，该方法包括在盛有连续流动物流的室中于超声波辐射存在下混合流动的在液态溶剂中的该物质的溶液和流动的所述物质的液态反溶剂，并收集产生的结晶颗粒。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RW兰卡斯特，H辛格，AL特奥菲卢斯，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]