一种蛋白脱乙酰酶抑制剂伏立诺他的精制方法技术

本发明专利技术提供了一种治疗皮肤T细胞淋巴瘤的药物伏立诺他的精制方法。该方法能够快速去除杂质辛酰苯胺酸制备高纯度伏立诺他，方法操作简便，收率高，适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是一种治疗皮肤T细胞淋巴瘤的药物伏立诺他(vorinostat)，即N-羟基-N’-苯基辛二酰胺的新精制方法。技术背景伏立诺他(vorinostat，式I)是一种蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。该药物已由美国FDA在2006年作为罕见病药品批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)，当该病持续恶化或在用其他药治疗期间或之后复发之时使用。关于伏立诺他药物的合成方法已经在WO9307148、J Med Chem 1995，38(8)：1411、Org Prep Proced Int 2001，33(4)：391、CN200680000867.0等文献中有报道。通过这几种合成方法，合成的伏立诺他中均不可避免的含有辛酰苯胺酸(式Ⅱ)杂质。目前文献公布的结晶方法在专利CN200680000867.0中作了总结，情况如下：这几种结晶方法去除杂质辛酰苯胺酸(伏立诺他原料药中的主要杂质)的效果均不太理想；伏立诺他晶形中包裹的有机溶剂(如乙腈)，在高温、高真空条件下也难以烘除，不适合作为药品使用；除了第一种结晶方法得到的伏立诺他是单一晶形外，其它的结晶方法得到的是混晶伏立诺他，不适合作为药品使用。另外有机溶剂相对于水来说，生产成本较高，也不利于环保要求。
技术实现思路
本专利技术提供一种快速去除杂质辛酰苯胺酸制备高纯度化合物式(I)伏立诺他的精制方法。具体精制过程如下：用水与伏立诺他一起加热溶清，降温至重新析出固体。过滤，烘干滤饼。上述步骤水用量为200毫升以上能在回流下溶清一克伏立诺他干品，重结晶时优选200至400毫升/克(以伏立诺他重量计)，更优选为270毫升/克。在加热溶清时考虑减少伏立诺他的受热时间，可以先把水加热至回流，再加入伏立诺他溶清后，立即降温。为了快速除去辛酰苯胺酸杂质，在结晶时可以加入少量碳酸氢钠或碳酸氢钾用来中和辛酰苯胺酸，生成辛酰苯胺酸盐，更易于在水中去除。碳酸氢钠或碳酸氢钾加入的形式可以是固体，也可以是水溶液，也可以由相应的碳酸盐与酸配制而成；碳酸氢钠优选配成1克至50克/升的水溶液，更优选配成10克/升的水溶液；加入碳酸氢钠的量优选为伏立诺他重量的0.1％至5.0％，更优选为1.0％至1.5％；加入碳酸氢钠的时机，优选为伏立诺他溶清后，在结晶重新析出前。在结晶溶清后，考虑伏立诺他中有不溶性杂质，可以先过滤，或加入少量活性碳后过滤，再降温析晶。为了去除不同的杂质得到更高质量的伏立诺他，可以与乙腈结晶或甲醇/水结晶的方法结合使用本专利技术。通过用DSC(差热分析方法)与X-衍射检测从水中或甲醇/水中结晶出来的伏立诺他药物都是Ⅰ型(晶型编号同文献CN200680000867.0)，没有明显的混晶现象，适合作为药物使用。本专利技术的所有步骤一般是在常压下进行，但也可以在减压或加压下进行。由此可以理解本专利技术的精制方法，具有以下优点：1、能快速除去伏立诺他中的辛酰苯胺酸杂质。在目前中国的《伏立诺他进口药品标准》中规定，单杂辛酰苯胺酸的限度为0.3％，单杂O-辛二酰苯胺酰SAHA(由辛酰苯胺酸与伏立诺他酯化聚合产生)的限度为0.5％；按本专利技术的处理方法，结晶四次后可以获得有关物质总杂小于0.1％的Ⅰ晶形伏立诺他，按文献CN200680000867.0中甲醇/水的结晶条件，达到相同的标准需结晶7次以上。2、从水中结晶出来的伏立诺他，最终有机溶剂残留很少，不用担心会有超过药品允许限度的有机溶剂残留。3、以水为溶剂，成本较低。以下通过由若干具体实例所代表的实施方式再对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式。凡基于本专利技术上述内容所实验的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式实施例1伏立诺他的合成1.辛二酸酐的合成：①反应式：②操作方法：在10L反应瓶中加入1280克辛二酸，3.2升乙酸酐，氮气保护下加热回流1.5小时，真空下蒸出溶剂，加入3.2升乙腈溶清，在-15℃静置过夜，析出大量白色固体，过滤，固体用-15℃的乙腈1.9升洗涤，抽滤干，滤饼在常温下，真空干燥至恒重得1100克白色粉末。2.辛酰苯胺酸的合成：①反应式：②操作方法：常温下，在10L反应瓶中加入720克辛二酸酐，6350ml四氢呋喃，搅拌溶清，滴加432克苯胺，滴完后再搅拌1小时，将反应液倒入63.5升水中，立即有大量白色固体析出，过滤，将滤饼加入到259克氢氧化钾的10升水溶液中，室温搅拌1小时，过滤，滤液在搅拌下用2N盐酸调PH值至2.0，析出大量白色晶体，过滤，滤饼在80℃鼓风干燥至恒重，再用五氧化二磷作干燥剂在80℃真空烘3小时。得到445克白色粉末。3.伏立诺他的合成：①反应式：②操作方法：在20L反应瓶中加入440克辛酰苯胺酸，加入6.2升四氢呋喃，搅拌溶解，用冰盐浴降温至0℃，加入370ml三乙胺，滴加240ml氯甲酸乙酯，搅拌1小时，过滤，滤饼用1升四氢呋喃洗涤，与滤液合并，加入到0℃的新制羟胺甲醇溶液中，撤去冰浴，室温下搅拌16小时。过滤，滤液真空旋蒸干，加入49克氢氧化钾与2600ml水配成的溶液，搅拌10分钟，用冰醋酸调PH值至7.0，过滤，滤饼用2600ml水打浆洗涤一次，过滤，得到436克伏立诺他湿状粗品(HPLC归一化法检测辛酰苯胺酸约含5％)。实施例2伏立诺他的水(加碳酸氢钠)结晶方法实施例1中436克粗品(无需烘干，含水分约43％)与43.6升水一起回流溶清后，加入250ml碳酸氢钠水溶液(10克/升)降温至30℃以下析出桔黄色粉末，过滤，烘干得到225克桔黄色粉末(HPLC归一化法检测辛酰苯胺酸约含0.7％)。实施例3伏立诺他的水结晶方法6.75升水加热至回流，加入25克实施例2产物，搅拌溶清。降温至30℃以下析出桔黄色粉末，过滤，烘干得到22克桔黄色粉末(HPLC归一化法检测辛酰苯胺酸约含0.3％)。实施例4伏立诺他的水(加碳酸氢钠)结晶方法6.75升水加热至回流，加入25克实施例2产物，搅拌溶清。加入25ml碳酸氢钠水溶液(10克/升)，降温至30℃以下析出桔黄色粉末，过滤，烘干得到22克桔黄色粉末(HPLC归一化法检测辛酰苯胺酸含量小于0.1％)。实施例5伏立诺他的乙腈结晶方法...

【技术保护点】
１．一种伏立诺他式（１）的精制方法：其特征在于：在伏立诺他（Ⅰ）精制过程中，用水结晶，快速去除辛酰苯胺酸杂质制备高纯度的伏立诺他。

【技术特征摘要】
1.一种伏立诺他式(1)的精制方法：
其特征在于：
在伏立诺他(Ⅰ)精制过程中，用水结晶，快速去除辛酰苯胺酸杂质制备高纯度
的伏立诺他。
2.根据权利要求1的的方法，其特征在于：用水结晶时，加入少量碳酸氢钠或其
水溶液，快速去除辛酰苯胺酸杂质制备高纯度伏立诺他。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于：用水结晶时，加入少量碳酸氢钠或其水
溶液，再结合其它溶剂结晶制备高纯度伏立诺他。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于：用水结晶时，加入少量碳酸氢钠或其水
溶液，再用乙腈结晶，再用水结晶，制备高纯度伏立诺他。
5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：任建强，王万青，钟万德，
申请(专利权)人：杭州容立医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：86