吡咯衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，提供具有通式I结构的吡咯衍生物及其药用盐，其中R1-R4如权利要求定义。本发明专利技术还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该类化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗真菌药物方面的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，更确切地说，是涉及一类具有抗真菌活性的化合物、其制备方法、组合物及应用。
技术介绍
真菌感染根据其侵入部位不同可分为浅部和深部两类。浅部真菌感染是一种常见病、多发病，多见于皮肤和甲部；深部真菌较常见的为白色念珠菌和新型隐球菌，发病率虽低但危害较大，感染严重时可危及生命。特别是近几十年来，随着广谱抗菌素、皮质激素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的广泛使用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，破坏了正常菌丛的共生关系，使肌体对真菌的抵抗力降低，从而致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，并已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因之一。现有的抗真菌药物中，氮唑类药物是具有较好前景的一类，在临床上得到了广泛的应用。氮唑类药物尤其对深部真菌感染的疗效较为理想，所以一直是抗真菌药物中研究的热点。它们能抑制真菌细胞色素P4503A依赖C14-ci-脱甲基酶(ERGll)，而这个酶是把羊毛固醇转化成麦角固醇的关键酶。其作用机制是阻断底物羟化反应，使真菌体内羊毛甾醇14-甲基化的留醇大量蓄积，麦角留醇合成缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活性改变， 从而抑制真菌的生长。目前临床上治疗深部真菌感染的首选药物，主要有以酮康唑(Ketoconazole)、 咪康唑(Miconazole)、噻康唑(Tioconazole)为代表的咪唑类化合物，和以氟康唑 (Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)和伏立康唑(Voriconazole)为代表的三氮唑类抗真菌药物。但是随着长期广泛应用，逐渐出现对现有氮唑类药物的耐药菌株，且有明显增多的趋势。已有报道称白念珠菌对现有多种药物耐药，耐药性问题使真菌病防治面临更为严峻的挑战。同时在多年临床大规模试验中发现现有药物，大多具有一定程度的毒副作用如肝功能损害、胃肠道损害、皮疹等，致使其临床应用受到限制。针对现有药物存在的局限性，如抗菌谱窄、耐药性严重、生物利用度低、有较强的毒副作用等问题。除了优化改良现有药物的制剂外，使得新型抗真菌药物研究成为全球新药研发的热点领域之一。此外，药物间的相互作用使深部真菌感染治疗变得更加复杂，因此，临床迫切需要高效低毒、抗菌谱广、高选择性的新型深部抗真菌药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于，公开具有通式I结构的吡咯衍生物及其药用盐。本专利技术的另一个目的在于，公开具有通式I结构的吡咯衍生物及其药用盐的制备方法。本专利技术的再一个目的在于，公开以具有通式I结构的吡咯衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。本专利技术还有一个目的在于，公开具有通式I结构的吡咯衍生物及其药用盐作为抗真菌药物方面的用途。现结合本专利技术目的，对本
技术实现思路
进行详细阐述。本专利技术具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐权利要求1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐2.如权利要求1所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中式I化合物为3.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，药学上可接受的盐指化合物与无机酸、有机酸成盐。4.如权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，药学上可接受的盐指盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐。5.权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于中间体IV与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯为溶剂，25 120°C反应制得化合物I，6.一种抗真菌的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1 2任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。7.权利要求1 2任一项所述的式I化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗真菌药物方面的应用。8.如权利要求7所述的应用，在用于制备治疗真菌感染的药物方面的用途。全文摘要本专利技术属于医药
，提供具有通式I结构的吡咯衍生物及其药用盐，其中R1-R4如权利要求定义。本专利技术还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该类化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗真菌药物方面的应用。文档编号A61K31/444GK102329326SQ20111031986公开日2012年1月25日 申请日期2011年10月20日 优先权日2011年10月20日专利技术者付晓丽, 刘登科, 刘颖, 张晓凯, 支爽, 牛端, 王平保, 龙丽 申请人:天津药物研究院本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有式Ｉ结构的化合物及其药学上可接受的盐：其中：Ｒ１为：氢，Ｃ１－Ｃ４直链或支链烷基，苯基，被Ｃ１－Ｃ４直链或支链烷基、卤素、硝基、氰基取代的苯基，被Ｃ１－Ｃ４直链或支链烷基、氰基、烷氧基取代的吡啶基；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４为：氢，Ｃ１－Ｃ４直链或支链烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘登科，付晓丽，刘颖，牛端，龙丽，张晓凯，支爽，王平保，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12