一种制备伏立康唑关键中间体的新方法技术

一种伏立康唑关键中间体的制备方法。本发明专利技术公开的方法是利用负离子化学将化合物2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮与化合物6-乙基-4-氯-5-氟嘧啶直接反应高选择性生成关键中间体(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇。该合成选择性好产率高，省去了目前工业生产所涉及的溴嘧啶步骤，避免生产和使用具有催泪性质的溴化物；同时也避免通过金属锌的非均相Reformatsky反应给工艺过程带来的不稳定性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗真菌药物伏立康唑关键中间体(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基-3- (4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1- (1H-1，2，4-三氮唑-I-基)-2- 丁醇的制备方法。
技术介绍
近年来，随着广谱抗菌药物和免疫抑制剂的大量应用，肿瘤化疗和器官移植手段以及艾滋病的出现，免疫抑制人群不断增多，真菌感染的发病率开始呈现上升趋势，全身用抗真菌药物成为抗微生物药的研究热点之一，特别是深部真菌感染日益引起人们的关注.随着真菌感染患病率不断升高，抗真菌药的市场也在不断扩大。辉瑞公司2002年8月在美国上市的氟康唑后继药一伏立康唑(voriconazole， Vfend)是对氟康唑进一步结构修饰的产物，具有抗菌谱广、抗菌活力强、口服吸收好的特点，对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑，对耐氟康唑的白色念珠菌有极好的抗菌活性。 临床上，伏立康唑主要用于进行性、有致命危险的免疫损害患者，能有效控制口、咽及食管白色念珠菌病和侵袭性曲霉病，比两性霉素B治疗更为有效。一些病例报告已证实，该药能成功治疗一些罕见的真菌病。欧美国家2005年把该药列为一线或首选用药，作为真菌治疗用药黄金标准。伏立康唑2005年底在国内上市。伏立康唑是辉瑞公司希望替代氟康唑市场霸主地位的产品，到 2006年第三季度在我国临床应用一年时间，临床用药金额已占据抗真菌市场份额的9%， 2008年已占到17. 9 %。目前国内使用的伏立康唑产品主要来自进口，国内企业只有大连辉瑞、成都华神集团制药厂、中外合资四川德阳药业能够生产，随着越来越多国内企业的介入，伏立康唑市场份额会随之逐步加大。伏立康唑(结构式 I 如下)有两个不对称碳原子， 因此涉及到两对非对映异构体的四个立体异构体。合成时一般是首先分离出对映异构体对 (2R/3S)和(2S/3R)，再通过手性拆分的办法分离出QR/3S)异构体。由于其结构的特殊性及碱性条件下的不稳定性，立体选择性合成伏立康唑十分困难。权利要求1. 一种制备伏立康唑关键中间体(2札35/25，3幻-2-(2，4-二氟苯基-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(见结构式I )的方法。F2.权利要求1所述的方法，其溶剂为四氢呋喃，DMF等非质子性有机溶剂。3.权利要求1所述方法，反应温度在-30 0度，推荐的温度为-5 -15度。4.权利要求1所述方法，金属盐为ail2，其摩尔比为1 10倍，更好的范围为3 5倍。5.权利要求1所述方法，所用碱为2，2，6，6-四甲基哌啶锂(LTMP)，六甲基硅基氨基碱金属盐(如锂LHMDS，钠NHMDS，钾KHMDS)，优选的碱为NHMDS。6.权利5所述方法，所用碱的摩尔比为1 3倍，优选的为1.5倍。全文摘要一种伏立康唑关键中间体的制备方法。本专利技术公开的方法是利用负离子化学将化合物2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮与化合物6-乙基-4-氯-5-氟嘧啶直接反应高选择性生成关键中间体(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇。该合成选择性好产率高，省去了目前工业生产所涉及的溴嘧啶步骤，避免生产和使用具有催泪性质的溴化物；同时也避免通过金属锌的非均相Reformatsky反应给工艺过程带来的不稳定性。文档编号C07D403/06GK102250070SQ201010175300公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日专利技术者敬炳文 申请人:敬炳文本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种制备伏立康唑关键中间体（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）－２－（２，４－二氟苯基－３－（４－氯－５－氟嘧啶）－６－基）－１－（１Ｈ－１，２，４－三氮唑－１－基）－２－丁醇（见结构式Ⅰ）的方法。３－（６－Ｃｈｌｏｒｏ－５－ｆｌｕｏｒｏ－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－２－（２，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ）－１－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌ－ｂｕｔａｎ－２－ｏｌ（结构式Ⅰ）其特征在于化合物２Ｈ－（１，２，４－三氮唑）－２，４－二氟苯乙酮（结构式Ⅱ）１－（２，４－Ｄｉｆｌｕｏｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ）－２－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌ－ｅｔｈａｎｏｎｅ（结构式Ⅱ）与化合物６－乙基－４－氯－５－氟嘧啶（式Ⅲ）４－Ｃｈｌｏｒｏ－６－ｅｔｈｙｌ－５－ｆｌｕｏｒｏ－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ（结构式Ⅲ）在碱和金属盐的存在下直接反应，高选择性地生成关键中间体（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ，见式Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：敬炳文，
申请(专利权)人：敬炳文，
类型：发明
国别省市：32