一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物，本发明专利技术的奥扎格雷钠是一种使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为8.7°、10.3°、12.4°、16.2°、16.8°、19.2°、20.0°、20.7°、22.0°、22.9°和23.7°显示有特征峰的晶体。本发明专利技术还涉及这种奥扎格雷钠化合物的药物组合物，药物组合物包括冻干粉针剂或水针剂。本发明专利技术制备的冻干粉针剂的形态良好，复溶性好，稳定性良好；本发明专利技术制备的水针的状态、稳定性良好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物。
技术介绍
心脑血管疾病是严重影响人类生命健康的疾病，也是发病率和死亡率较高的疾病之一，其中脑血管疾病在心脑血管疾病中占重要位置。据报道，我国每年脑血管病首次发病者高达150万人次，已经成为严重影响我国人民健康的第二大疾病。奥扎格雷钠盐(sodium ozagrel)为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA2生成，具有抗血小板聚集和扩张血管作用，能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛，改善脑血栓急性期的运动障碍，临床上广泛应用于治疗脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常， 具有安全性高、价格低廉的特点。奥扎格雷钠是特异性血栓素A2合成酶抑制剂，经过多年的临床应用证实，是治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍的特效药，2003年就已经达到脑血管病用药量的5%，还在不断的增长。奥扎格雷钠注射液液在临床上被广泛用于脑血栓的预防和治疗，对冠心病、心绞痛等心血管病也有一定的治疗作用。随着社会老龄化的加剧，心脑血管病发病率逐年上升，已成为严重影响人类生命健康的重要疾患，奥扎格雷钠在治疗心脑血管病方面具有明显疗效，而且安全性高，价格低廉MTv ο由于奥扎格雷钠在水溶液中不稳定，可部分异构化，从而使疗效降低，所以适宜制成冻干剂，从而保证奥扎格雷钠的稳定性。但奥扎格雷钠的冻干粉针的复溶性很差，复溶后溶液中有色点、色块现象，溶液浑浊，澄清度较差，有悬浮颗粒等。为了解决现有技术中的问题，本专利技术从原料药入手，制备出了一种奥扎格雷钠的新晶体，利用该晶体制备冻干粉针的复溶性良好、稳定性也得到提高。
技术实现思路
本专利技术的首要专利技术目的在于提供一种新的奥扎格雷钠化合物。本专利技术的第二专利技术目的在于提供该奥扎格雷钠化合物的药物组合物。为了完成本专利技术的目的，采用的技术方案为一种新的奥扎格雷钠化合物，所述的奥扎格雷钠是一种使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射在 2 θ 为 9. 4°、11.5°、16. 4°、17. 5°、19. 8°、22. 3° ,25. 2°、 27.3°和四.4°显示有特征峰的晶体，其结构式如式I所示本专利技术的第一优选技术方案为所述的新的奥扎格雷钠晶体的制备方法为，(1)将奥扎格雷钠固体溶解于体积百分比浓度60 80%的乙醇溶液中，过滤；(2)在20°C 40°C，优选25°C 35°C条件下加入无水丙酮和无水甲醇的混合溶剂，边加边搅拌；(3)混合溶剂加完后降温至10°C 20°C，优选10°C 15°C，静置0. 5 1小时；(4)收集晶体，用无水乙醇洗涤，真空干燥后1 3小时，得到奥扎格雷钠晶体。本专利技术的第二优选技术方案为在步骤(1)中，所述乙醇溶液添加的比例为每克奥扎格雷钠化合物加乙醇20 100ml，优选每克奥扎格雷钠化合物加乙醇20 50ml，所述乙醇的体积百分比浓度为60 75%，优选65 75%。本专利技术的第三优选技术方案为在步骤O)中，加入的无水丙酮与无水甲醇的体积之和与乙醇溶液的体积比为0.5 2. 5 1，优选0.5 1.5 1.本专利技术的第四优选技术方案为在步骤O)中，所述的无水丙酮与无水甲醇的体积比为1 1 4，优选1 2 4，更优选1 2. 75 3. 5。本专利技术的第五优选技术方案为在步骤O)中，所述的无水丙酮与无水甲醇滴加的速度为0. 5 細1/分钟，优选1 :3ml/分钟。本专利技术的第六优选技术方案为在步骤O)中，滴加无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚时搅拌速度为30 120转/分钟，优选30 90转/分钟。本专利技术还涉及奥扎格雷钠化合物的药物组合物，其特征在于，所述的组合物包括奥扎格雷钠化合物和药用辅料。所述的药物组合物包括冻干粉针剂或水针剂。冻干粉针剂的组成为奥扎格雷钠化合物10重量份，赋形剂0. 01 10重量份，优选1 10重量份；赋形剂选自甘露醇、山梨醇或葡萄糖中的至少一种，并不限于此；水针的组成为奥扎格雷钠晶体化合物和注射用水。本专利技术的制剂中可以添加稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、PH调节剂等，具体的处方可根据处方优化实验进一步优化处理。冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤(1)配液按比例称取奥扎格雷钠化合物加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入甘露醇，加注射用水至全量的80%，搅拌溶解，加入质量百分比为0. 1 0. 3% 的药用活性炭，吸附15 30分钟，过滤脱炭，0. 22 μ m微孔滤膜过滤，补加灭菌注射用水至全量；(2)冷冻干燥将步骤(1)得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；所述的冷冻干燥方法为先将冻干箱温度降至-20 -25°C，放入滤液预冻2 3小时，在1 2小时内降温至-45 -55 0C，保持1小时；抽真空，在1 3小时内升温至-15 -20°C，最后在1 3小时内升温至40°C保持2 3小时。水针的制备方法包括以下步骤(1)按比例称取奥扎格雷钠化合物加入到注射用水中，加入质量百分比为0. 1 0. 3%的药用活性炭，吸附15 30分钟，过滤脱炭，补加灭菌注射用水至全量； (2)以Φ 0. 22 μ m微孔滤膜精滤，分装；(3)灭菌，封口，包装，即得。下面对本
技术实现思路
做进一步的解释和说明。现有技术中的奥扎格雷钠采用乙醇作为溶剂结晶，而本专利技术采用了乙醇-丙酮-甲醇的混合溶剂，并通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的奥扎格雷钠晶体，具有图1所述的X射线粉末衍射曲线。本专利技术通过对温度、溶剂的体积和滴加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。在奥扎格雷钠的结晶过程中，通过在乙醇溶液中滴加无水丙酮和无水甲醇的方式，形成了奥扎格雷钠-乙醇-甲醇-丙酮-水的体系， 该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使奥扎格雷钠的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对有机溶剂滴加速度的控制，控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度。同时对结晶的温度进行控制，本专利技术的结晶方式中没有采用先加热、后降温养晶的方式，而是采用了先加入足量的一定浓度的乙醇溶液、 溶液加热到20°C 40°C，优选25°C 35°C的温度条件下，通过滴加一定比例的有机溶剂， 从而使溶液的饱和度逐渐下降的方式结晶。在滴加有机溶剂的同时，配合适宜的搅拌速度， 从而使形成的晶体的粒度分布更加均勻，粒度较小。使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射在 2 θ 为 9. 4° ,11. 5° ,16. 4° ,17. 5° ,19. 8° ,22. 3° ,25. 2° ,27. 3° 和 29. 4° 显示有特征峰，经测定，本专利技术的奥扎格雷钠晶体的熔点为302 304°C。利用本专利技术制备的晶体制备冻干粉针的过程中，专利技术人惊喜的发现，本专利技术的晶体制备的冻干粉针，其形态良好，并且复溶性很好。这可能是由于，本专利技术制备的奥扎格雷钠晶体是一种亚稳态的多晶型，其极性表面自由能大于稳态，因而总的单位表面自由能较大，溶解于水后，由于亚稳态粒子表面易于水化，较厚的水化膜的反凝絮作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更分散，从而使冻干粉的复溶性良好。因此，采用本专利技术制备的奥扎格雷钠晶体制备的冻干粉针，其辅料选用范围广泛，冻干工艺简单，并且其冻干粉的外观饱满、疏松，没有塌陷、干裂、液样感等现象发生。本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种新的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，所述的奥扎格雷钠为使用Ｃｕ－Ｋα射线测量得到的Ｘ－射线粉末衍射在２θ为９．４°、１１．５°、１６．４°、１７．５°、１９．８°、２２．３°、２５．２°、２７．３°和２９．４°显示有特征峰的晶体，其结构式如式Ｉ所示

【技术特征摘要】
1.一种新的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，所述的奥扎格雷钠为使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射在2 θ为9. 4°、11.5°、16. 4°、17. 5°、19. 8°、22. 3°、 25.2°、27.3°和四.4°显示有特征峰的晶体，其结构式如式I所示2.根据权利要求1所述的新的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，所述的奥扎格雷钠晶体的制备方法为(1)将奥扎格雷钠固体溶解于体积百分比浓度60 80%的乙醇溶液中，过滤；(2)在20°C 40°C，优选25°C 35°C条件下加入无水丙酮和无水甲醇的混合溶剂，边加边搅拌；(3)混合溶剂加完后降温至10°C 20°C，优选10°C 15°C，静置0.5 1小时；(4)收集晶体，用无水乙醇洗涤，真空干燥后1 3小时，得到奥扎格雷钠晶体。3.根据权利要求2所述的新的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，在步骤(1)中，所述乙醇溶液添加的比例为每克奥扎格雷钠化合物加乙醇20 100ml，优选每克奥扎格雷钠化合物加乙醇20 50ml，所述乙醇的体积百分比浓度为60 75%，优选65 75%。4.根据权利要求2所述的新的奥扎格雷钠化合物，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：周晓东，
申请(专利权)人：周晓东，
类型：发明
国别省市：36