一种奥扎格雷钠注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种奥扎格雷钠注射剂及其制备方法，特别是一种用于治疗急性血栓性脑梗塞及脑梗塞所伴随的运动性障碍的的奥扎格雷钠注射剂，优选的是注射液和冻干粉针。本发明专利技术的奥扎格雷钠注射剂主要由活性成分奥扎格雷和辅料氢氧化钠、枸橼酸组成。本发明专利技术的注射液中溶媒为注射用水；冻干粉针中赋型剂为甘露醇和／或山梨醇，可任选一种或两种任一药用比例组合，亦可不加任何一种赋型剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，特别是用于治疗急性血栓性脑梗塞及脑梗塞所伴随的运动性障碍的注射剂，属于医药制剂的

技术介绍
奥扎格雷钠，英文名Sodium 0zagrel，化学名称为反式-3-[4-(lH-咪唑基-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸钠，其化学式 奥扎格雷钠是国内第一个上市的血栓素合成酶抑制剂，主要用于治疗急性血栓性脑梗塞及脑梗塞所伴随的运动性障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收縮和并发脑缺血症状。不但能起到溶解血栓蛋白的作用，而且对血栓形成有预防作用。 奥扎格雷钠虽然可溶解于水中，但所形成的溶液不稳定，易浑浊产生悬浮颗粒、析晶，作为注射剂不符合临床应用要求，因此在将奥扎格雷钠制成注射剂时需要在制剂中添加多种辅料以防止悬浮颗粒的产生，但是多种辅料的添加不仅增加了制剂的成本，而且现有技术中的奥扎格雷钠注射剂仍然难以长期稳定储存，增加了临床应用风险。 中国专利申请03133783. X(公开号CN1568977 ;公开日2005.01.26)公开了一种注射用奥扎格雷钠，以奥扎格雷钠为主活性成分，其特征在于以甘露醇、右旋糖酐的混合物作为辅料，以20mg奥扎格雷钠计，甘露醇的量为5±0. 5mg，右旋糖酐的量为5±0. 5mg。 该注射用奥扎格雷钠的制备方法是，首先将混合有奥扎格雷钠和甘露醇、右旋糖酐辅料的 水溶液预冻两次(预冻温度为_40°C -50°C )，再进行冻干(冻干温度为_40°C -50°C， 时间为20 30小时)。但该专利申请没有提供奥扎格雷钠注射剂稳定性试验数据，没有说 明是否能长期贮藏。 为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种稳定的奥扎格雷钠注射剂，本专利技术人经 过了深入研究，令人惊奇地发现，选择特定的辅料(枸橼酸)，可以得到稳定性好、有效安全 的奥扎格雷钠注射剂。 因此，本专利技术的目的是提供一种处方工艺简单、稳定性好、有效安全的奥扎格雷钠 注射剂，该注射剂含有奥扎格雷钠、枸橼酸。本专利技术的奥扎格雷钠注射剂，是适合注射给药 的药物制剂，优选为注射液和冻干粉针剂，且当该注射剂为注射液时，其由奥扎格雷钠、枸 橼酸、其他药用辅料(例如氢氧化钠等)加注射用水配制而成；当该注射剂为冻干粉针剂 时，该注射剂由奥扎格雷钠、枸橼酸、其他药用辅料(例如氢氧化钠等)的水溶液经冻干后 制备而成。其他药用辅料可以是氢氧化钠、甘露醇、山梨醇药学上可接受的辅料，这些辅料 可以单独使用其中一种，也可以多种辅料同时使用
技术实现思路
本专利技术的另一目的是提供一种便于工业化大批量生产，工艺简单的奥扎格雷钠注 射剂的制备方法。 本专利技术的奥扎格雷钠注射剂，其中注射液的处方组成为奥扎格雷(或奥扎格雷 钠)、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水。或奥扎格雷钠 氢氧化钠 枸橼酸沣射用水_奥扎格雷 氢氧化钠 枸橼酸 注射用水9. 12 91. 2g 1. 6 16g 0. 5 10g 加至500 5000mllQ 100g0. 5 10g 加至500 5000ml制成IOOO支制成IOOO支 本专利技术的奥扎格雷钠注射液中的活性成分奥扎格雷钠可以在制剂过程中直接使 用奥扎格雷钠，也可以使用奥扎格雷并通过加大氢氧化钠的用量来获得活性成分奥扎格雷 钠。因此，奥扎格雷钠注射液的组成有如下两种 I :以奥扎格雷为原料 注射液的处方优选为奥扎格雷、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水，且各组分的重量比为奥扎格雷氢氧化钠枸橼酸水=9.12 91.2 : i. 6 16 : o. 5 io : 500 5000，优选上述比例为15 80 : 2.5 15 : 0.8 9 : 1000 4000。 II :以奥扎格雷钠为原料 注射液的处方优选为奥扎格雷钠、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水，此时氢氧化钠 的作用仅仅起到调节溶液的PH值的作用，因此其用量没有特别限制，只要其加入量能够使 溶液的pH值达到7. 5 9. 5的范围内即可，奥扎格雷枸橼酸水=9. 12 91.2 : 0. 5 10 : 500 5000，优选上述比例为15 80 : 0.8 9 : 1000 4000。 优选的制备方法为 在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处 方量的奥扎格雷，搅拌溶解作为溶液I ;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解后将 其加入溶液I中，混合均匀，调节pH值至7. 5 9. 5，作为溶液I1 ;取占液体总量O. 1% 0.5% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循 环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如O. 22iim滤膜)精滤，灌封，115t:以上热 压灭菌，即得。 本专利技术奥扎格雷钠注射液的也可以通过下列方法制备在洁净区内，先将处方量 的奥扎格雷钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I ;称取处方量的枸橼酸，加少量的 注射用水溶解后将其加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠调节溶液的PH值至7. 5 9. 5，作为溶液II ;取占液体总量O. 1% 0. 5% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入 溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如 0. 22 ii m滤膜)精滤，灌封，115°C以上热压灭菌，即得。 在上述制备工艺中，在经微孔滤膜精滤后，可以取精滤液进行含量、pH值、内毒素、 可见异物等项目检测，合格后充氮气，灌封，灭菌，灯检，即得。 本专利技术的奥扎格雷钠冻干粉针剂中除含有活性成分奥扎格雷钠和辅料枸橼酸、氢 氧化钠外，任选地还可以含有其他辅料例如甘露醇和/或山梨醇。同样，奥扎格雷钠冻干粉 针剂的原料药可以直接使用奥扎格雷钠作为活性成分，也可以使用奥扎格雷加氢氧化钠生 成活性成分奥扎格雷钠。因此本专利技术奥扎格雷钠冻干粉针剂的处方有以下两种5奥扎格雷 氢氧化钠 枸橼酸 甘露醇 禾口/或山梨醇 注射用水 制成1. 6 16g 0. 5 10g 0 1000g Q 1000g9. 12 91. 2g加至500 5000mlIOOO支奥扎格雷钠 10 100g 氢氧化钠 适量枸橼酸 0. 5 10g甘露醇 0 1000g 和/或山梨醇Q 1000g注射用水 加至500 5000ml制成 iooo支 其中，以奥扎格雷为原料的奥扎格雷钠冻干粉针剂中各原料组分的重量比为奥扎格雷氢氧化钠枸橼酸甘露醇山梨醇水=9.12 91.2 : i. 6 16 : o. 5 io : o iooo : o iooo : 500 sooo，优选的上述比例为=15 80 : 2.5 15 : o.8 9 : 50 iooo : o soo : 1000 4000。 当以奥扎格雷钠为原料药时，本专利技术的奥扎格雷钠冻干粉针剂原料的处方优选为 奥扎格雷钠、氢氧化钠、枸橼酸、注射用水和/或甘露醇和/或山梨醇，此时氢氧化钠的作用 仅仅起到调节溶液的PH值的作用，因此其用量没有特别限制，只要其加入量能够使溶液的 pH达到7. 5 10. 0的范围内即可，此时奥扎格雷钠、枸橼酸、水和/或甘露醇和/或山梨醇的重量比为=19.12 91.2 : o. 5 io : o iooo : o iooo : 500 5000，优选的 上述比例为i5 80 : o.8 9 :本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂含有奥扎格雷钠（奥扎格雷和氢氧化钠）和枸橼酸，且注射剂为注射液或者冻干粉针剂。

【技术特征摘要】
一种奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂含有奥扎格雷钠(奥扎格雷和氢氧化钠)和枸橼酸，且注射剂为注射液或者冻干粉针剂。2. 根据权利要求1所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂为注射液，且该注 射液包括奥扎格雷、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水。3. 根据权利要求1所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂为注射液，且该注 射液含有奥扎格雷钠、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水。4. 根据权利要求1所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，且 该冻干粉针剂包括奥扎格雷、氢氧化钠和枸橼酸。5. 根据权利要求1所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，且 其中含有奥扎格雷钠、氢氧化钠和枸橼酸。6. 根据权利要求4或5所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，且其中可进一步含有甘露醇和/或山梨醇。7. 根据权利要求1-6中任意一项所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于，奥扎格雷和氢氧化钠摩尔比为i : o. 8 2. o，优选i : o. 9 1.5，最优选i : i.o i. i。8. 根据权利要求2、3和7中任意一项所述的奥扎格雷钠注射剂的制备方法，其中注射 液的制备方法包括下列步骤在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的 奥扎格雷，搅拌溶解作为溶液I ;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解后将其加入 溶液I中，混合均匀，调节pH值至7. 5 9. 5，作为溶液I1 ;取占液体总量O. 1% 0. 5% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分 钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如O. 22iim滤膜)精滤，灌封，115t:以上热压灭菌， 即得；或者在洁净区内，先将处方量的奥扎格雷钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I ;称 取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解后将其加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠 调节溶液的pH值至7.5 9.5，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志宏，朱玉，龙娇，王欣，
申请(专利权)人：海南利能康泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]