一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法技术

本发明专利技术提供的高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法，其特征在于采用3，5‑二苄氧基苯乙酮为原料，通过溴代反应、取代反应、羰基还原、加氢还原、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。合成路线如下所示：

A Method for Preparing High Purity Injection-grade Terbutaline Sulfate

The preparation method of high purity injection grade terbutaline sulfate provided by the invention is characterized in that terbutaline sulfate is obtained by bromination reaction, substitution reaction, carbonyl reduction, hydrogenation reduction and salt formation with sulfuric acid using 3,5-dibenzyloxyacetophenone as raw material. The synthetic route is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法
本专利技术涉及一种高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法，属于化学药物合成领域。
技术介绍
硫酸特布他林是一种主要用于治疗支气管哮喘，哮喘型气管炎和慢性阻塞性肺部疾患的支气管痉挛的药物。该药对β2受体有高度选择性，心脏副作用小，对伴高血压。冠心病等心血管疾病的患者亦可使用。该品在水中易溶，在甲醇中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。目前硫酸特布他林合成路线相关文献鲜有报道：中国医药工业杂志，1990，30(1)：4-6及美国专利US3937838报道的专利路线复杂，且路线中用到危险化学品甲基锂和二氧化硒或剧毒品偶氮甲烷，不利于工业化生产；中国专利CN201310560213.5采用盐酸班布特罗为原料经水解结晶后获得特布他林，路线简单，操作方便，但原料药价格高达1.1万/kg，成本过高；中国专利CN105254512A采用路线较为合理，合成过程中用到了毒性大的三氯甲烷等，对环境污染大，API溶剂残留风险大，合成路线可以进一步优化。
技术实现思路
本专利技术解决了硫酸特布他林制备方法存在的高危试剂及对环境污染风险大的风险，成本高等技术问题，提供的合成路线原料易获得、反应温和、工艺简单、成本低、收率高，可用于工业化生产。本专利技术提供的高纯度注射级硫酸特布他林的制备方法，其特征在于采用3，5-二苄氧基苯乙酮为原料，通过溴代反应、取代反应、羰基还原、加氢还原、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。合成路线如下所示：Step1优选的，TBATB与TB-01物质量之比为1∶1～1∶2，溶剂为THF与MeOH或THF与EtOH，溶剂用量为：1gTB-01加入10～30ml溶剂，反应温度为5℃～25℃。Step2优选的，溶剂为ACN与水的混合物，比例为0.2∶1～1∶0.2，反应浓度为1mg/ml～15mg/ml，反应温度为50℃～100℃。Step3优选的，NaBH4当量为1.1～4.5；EtOH、MTBE、DCM和THF的混合溶剂，一种、两种、三种或者四种；反应浓度为1mg/ml～15mg/ml，加料温度为-10℃～10℃，反应温度为0℃～50℃。Step4优选的，采用TFA或者HBr/HAc/或者Pd/C或者Pd(OH)2/C脱苄基，加氢，催化剂用量为1％～5％，反应浓度为0.1g/ml～2g/ml，反应温度为18～60℃。Step5优选的，采用TB-05的纯度大于99％，优选的硫酸当量为0.5～0.6，温度为20℃～40℃；活性炭用量为0.1％～0.5％；吸附温度为40℃～60℃。本专利技术采用廉价易得的起始原料3，5-二苄氧基苯乙酮合成硫酸特布他林，并进行纯化，获得注射级硫酸特布他林。路线反应温和，工艺简单，收率高，适用于工业化生产。按内控标准检测了本品，结果均符合规定，检测结果见下表。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本专利技术作进一步说明，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围中。本领域的技术人员应理解，对本
技术实现思路
所作的等同替换，或相应的变进和改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1量取THF10L，加入EtOH10L，搅拌混合，加入TB-011.66kg，冷却至0～10℃，加入TBATB的THF溶液(THF8.8L，加入TBATB3.7kg，溶解)。0～20℃反应2h。减压蒸除溶剂，加入乙醇4L继续减压替换反应溶剂一次，至体积为5L，加入乙醇10L，搅拌打浆5h；抽干，滤饼转移至真空干燥箱中，40℃真空干燥10小时，得白色或类白色固体(TB-02)1.69kg。加入水5L置反应釜中，搅拌，加入TB-02，加入SM12.4kg，加入ACN4.4L加热至60～90℃，计时5h，停止加热，HBr溶液调pH至1.0，，加入水10L，搅拌冷却至10～20℃，减压过滤，抽干，滤饼用甲苯8L和水8L混合溶剂搅拌打浆4h；减压过滤，抽干，滤饼用MTBE8L和水8L搅拌打浆3h；减压过滤，抽干45℃真空干燥(真空度为-0.085～-0.1Mpa)4小时。得到TB-031.58kg。取THF6.4L，搅拌，加入TB-03，加入EtOH7.1L，冷却至0～10℃，加入NaBH4溶液(0.320kg，溶于1.0L水中)，搅拌反应2h。滴加水8L，搅拌1h，减压过滤，抽干，将滤饼转移至反应釜1中，加入水10L，搅拌5h，减压过滤，抽干，滤饼用乙醇4L充分淋洗，抽干，滤饼转移至真空干燥箱中，45℃真空干燥(真空度为-0.085～-0.1Mpa)，得TB-041.42kg。取无水乙醇6.4L加入反应釜，加入TB-04，加入Pd(OH)2/C23g，通氢气(0.1～0.3MPa)，搅拌，加热至40～60℃，反应6h。用砂芯漏斗过滤，在砂芯漏斗中垫上一层滤纸，加入硅藻土1.4kg，压实，上面再垫上一层滤纸，加入无水乙醇4.2L淋洗硅藻土并减压(-0.085～-0.1Mpa)抽干(该滤液弃去)，将反应液于砂芯漏斗中减压(-0.085～-0.1Mpa)抽滤，无水乙醇4L淋洗两次，合并滤液，置于反应釜中，滴加硫酸的乙醇溶液(取无水乙醇1.4L，搅拌，称取浓硫酸135g配成溶液，冷却至15～35℃)，搅拌反应5h，减压过滤，无水乙醇2L淋洗，抽干滤饼，加入无水甲醇8L，加入活性炭100g，搅拌加热至60～90℃，打浆5h，搅拌冷却至0～10℃，减压过滤，抽干，无水乙醇2L淋洗，抽干既得硫酸特布他林0.715kg，纯度99.8％，红外吸收图谱与对照的图谱(光谱集668图)一致，元素分析(C12H19NO3·1/2H2SO4)C、H、N偏差均在0.3％以下。实施例2量取THF10L，加入MeOH10L，搅拌混合，加入TB-011.66kg，冷却至0～10℃，加入TBATB的THF溶液(THF9.2L，加入TBATB2.8kg，溶解)。0～20℃反应2h。减压蒸除溶剂，加入乙醇4L继续减压替换反应溶剂一次，至体积为4L，加入乙醇8L，搅拌打浆4h；抽干，滤饼转移至真空干燥箱中，40℃真空干燥10小时，得白色或类白色固体(TB-02)1.57kg加入水4L置反应釜中，搅拌，加入TB-02，加入SM12.7kg，加入ACN4.1L加热至50～90℃，计时4h，停止加热，HBr溶液调pH至0.9，加入水10L，搅拌冷却至10～20℃，减压过滤，抽干，滤饼用甲苯8L和水8L混合溶剂搅拌打浆4h；减压过滤，抽干，滤饼用MTBE8L和水8L搅拌打浆3h；减压过滤，抽干45℃真空干燥(真空度为-0.085～-0.1Mpa)4小时。得到TB-031.46kg。取THF8.3L，搅拌，加入TB-03，加入MTBE3L，EtOH5L，冷却至0～10℃，加入NaBH4溶液(0.380kg，溶于0.9L水中)，搅拌反应2h。滴加水8L，搅拌1h，减压过滤，抽干，将滤饼转移至反应釜1中，加入水10L，搅拌5h，减压过滤，抽干，滤饼用乙醇4L充分淋洗，抽干，滤饼转移至真空干燥箱中，45℃真空干燥(真空度为-0.085～-0.1Mpa)，得TB-041.33kg。取无水乙醇6.4L加入反应釜，加入TB-04，加入Pd/C33g，通氢气(0.1～0.3MPa)，搅拌，加热至40～65℃，反应6h。用砂芯漏斗过滤，在砂芯漏斗中垫上一层滤纸，加入硅藻土1.4kg，压本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于：采用3，5‑二苄氧基苯乙酮为原料，通过溴代反应、取代反应、羰基还原、加氢还原、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。

【技术特征摘要】
1.一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于：采用3，5-二苄氧基苯乙酮为原料，通过溴代反应、取代反应、羰基还原、加氢还原、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。2.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于包括合成路线为各步骤为：(1)溴代反应：起始原料3，5-二苄氧基苯乙酮进行溴代反应，获得TB-02；(2)取代反应：TB-02进行取代反应，生产TB-03；(3)羰基还原：TB-03羰基还原，生产TB-04；(4)加氢反应：TB-04加氢还原，生产TB-05；(5)成盐：TB-05与硫酸成盐，生产硫酸特布他林。3.根据权利要求2中所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(1)采用的溴代试剂为TBTAB。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁贤坤，庞京团，龙娇，
申请(专利权)人：海南利能康泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：海南,46