本发明专利技术涉及多孔微球的制备领域，具体地，本发明专利技术涉及一种用于药物载体的多孔微球、制备方法及药物负载方法。所述方法包括以下步骤：1)将可降解两嵌段两亲性聚合物材料溶于有机溶剂中，形成油相O；2)将油相O加入到含有稳定剂的水相中W，形成O/W的预乳；3)将步骤2)所得的O/W预乳通过微孔膜，得到O/W乳液；4)将步骤3)所得到的乳液中的有机溶剂去除、固化，再经离心洗涤和冷冻干燥，得到多孔载药微球；所述步骤1)中有机溶剂至少含有一种在水中溶解度低于2％的溶剂；所述油相O和水相W的体积比1∶5～20。本发明专利技术克服了传统缓释多孔微球在后期不能完全释放的问题，并且在装载药物，释放和储存过程中都能有效保持药物活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及多孔微球的制备领域，具体地，本专利技术涉及。
技术介绍
随着新兴生物技术和基因工程发展，蛋白质和多肽类大分子生化医药(如生长激素、胰岛素、肝素、干扰素、白细胞介素等)由于在侏儒症、糖尿病、肝硬化以及癌症等难以治愈疾病的治疗过程中表现出药理作用强、副作用少且很少引起过敏反应的特点而倍受重视。由于多肽和蛋白质类药物稳定性差，在肠胃中易被降解，且存在生物利用度低的问题， 故多采用注射剂。但是由于此类药物的体内半衰期短，临床应用时常常需要多次注射给药。 针对这些问题，研究者们基本遵循两种解决途径，第一是寻找一条蛋白质药物高生物利用率的给药途径；第二是通过化学修饰来优化蛋白质的代谢动力学特性，以延长其半衰期，达到长效稳定的目的。其中，利用生物可降型聚合物为骨架材料制备微球给药系统，可以达到长效缓释，减少给药次数和药物刺激，降低毒副作用，提高疗效的目的。通常包埋药物采用复乳法，在制备过程中蛋白与有机溶剂和油水界面的接触，都可能影响蛋白质的结构；且搅拌，超声处理这些外界因素的干扰，易使其发生聚集、吸附、沉淀、氧化、脱酰胺、水解等一系列物理或化学变化。蛋白质结构一旦遭到破坏，不但药效下降，而且可能在体内产生免疫原性和其他不良反应。为了增加蛋白药物在微球化过程中的稳定性，一般需要将其与一些保护剂溶液混合后进行冻干处理，常用的保护剂主要有两类聚乙二醇类和糖类，但对残留的测定和去除带来困难，不利于大规模的工业化生产。为了克服包埋过程中蛋白质及其他药物活性易被破坏的问题，可用有多孔结构的微球吸附药物来达到载药目的。因为具有多孔结构的微球相比同等粒径大小的常规微球， 能提供更多的比表面积，在以吸附法制备载药微球制剂时，能显著提高药物的装载量。粒径的均一性是微球应用的关键问题，因为粒径不均一势必造成制备重复性和治疗重复性差的问题，难以报批临床。中国专利(公开号CN101361716A)中使用搅拌法制备的聚乳酸多孔微球粒径和孔径分布不均一，难以提高载药率和准确调控药物释放及实验批次间的重复性。装载药物的可完全释放也是限制载药聚合物微球进入临床应用的主要问题，疏水性的聚合物材料与所装载的蛋白药物之间易发生非特异性吸附，导致药物的不完全释放， 造成药物的浪费和生物利用度降低。中国专利(授权公告号CN100388970C)中使用的吸附药物的微球材料是疏水性的聚乳酸(PLA)共聚物，这种疏水性材料在蛋白类药物的后期释放中，容易造成药物的不完全释放。而且膜材与蛋白之间的非特异性吸附作用易使蛋白发生聚集，降低药物的活性。针对不同的疾病，所需的释药速度不同，例如，用于治疗抗癌的药物需要及时的大量释放，以达到有效的药物浓度；而用于治疗糖尿病的胰岛素等药物，需要缓慢释放来保证稳定的药物浓度，减少注射次数减轻病人的痛苦。因此，制备释放速度可控的载药微球十分必要。中国专利(公开号CN193i^81A)中使用乙基纤维素为膜材制备粒径可控的多孔微球，但没有对微球的降解速度进行调控和研究，不利于药物使用的普遍性。总的来说，在制备多孔载药微球时，需要添加制孔剂，造成后期残留测定困难，并且降低生物安全性；且现有的技术制备得到的微球粒径和孔径不均一，载药率低，重复性差；释放过程中蛋白药物容易与微球骨架发生非特异性吸附，导致药物不完全释放并产生聚集体，从而产生免疫原性，导致失去活性；微球降解过程不可控，不利于扩展应用于多种疾病的治疗。本专利技术针对多孔微球粒径和孔径分布不均一，载药率低、不能控制释放和药物活性低等问题，提出采用一种两嵌段的两亲性聚合物为材料，制备多孔微球作为药物载体解决上述难题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于药物载体的多孔微球。本专利技术的再一目的在于提供一种用于药物载体的多孔微球的制备方法。本专利技术的还一目的在于提供一种用于药物载体的多孔微球的药物负载方法。根据本专利技术的用于药物载体的多孔微球，所述微球的制备方法包括以下步骤1)将可降解两嵌段两亲性聚合物材料溶于有机溶剂中，形成油相0 ；2)将油相0加入到含有稳定剂的水相中W，形成0/W的预乳；3)将步骤2)所得的0/W预乳通过微孔膜，得到0/W乳液；4)将步骤幻所得到的乳液中的有机溶剂去除、固化，再经离心洗涤和冷冻干燥， 得到多孔载药微球；所述步骤1)中有机溶剂至少含有一种在水中溶解度低于2%的溶剂，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二硫化碳和二甲苯中的一种或多种；所述步骤2)中油相0和水相W的体积比1 5 20。根据本专利技术的用于药物载体的多孔微球，所述的预乳液的粒径大小最好大于膜孔径，预乳液的制备方法，可通过普通的乳化方式如均质、超声、机械搅拌等方法制备，所述的乳液中的有机溶剂的去除可采用减压蒸发、常温常压搅拌挥发或溶剂萃取等方法中的一种或者几种。根据本专利技术的用于药物载体的多孔微球，所述的压力可在l-20001tfa之间调节， 这主要由制备过程中使用的微孔膜孔径的大小及目标微球大小的制备要求所决定。根据本专利技术的用于药物载体的多孔微球，所述的微孔膜包括疏水和亲水的膜，优选亲水的膜，如采用亲水性的SPG膜，该SPG膜为商品化产品，在制备过程中，可通过选择不同膜孔径的SPG膜来控制产品的粒径大小，常用的微孔膜孔径为0. 5-200μπι，优选的为 1. 4-50 μ m,更优选的为 2. 8-18 μ m。根据本专利技术的用于药物载体的多孔微球，所述的聚合物材料的选择面很广，不仅可以选择两亲性材料，如聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈分别与聚乙二醇共聚所得的聚合物材料中的任意一种，也可以将其不同种类不同分子量的聚合物复配混合使用。根据本专利技术的用于药物载体的多孔微球，所述的有机溶剂可选自水中的溶解度低于2% (不包括2%)的有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、二硫化碳和二甲苯等有机溶剂中的任意一种或多种，具体种类或体积需视所用膜材等制备参数而定。5根据本专利技术的用于药物载体的多孔微球，所述的步骤幻可重复多次，即将步骤3) 所得的乳液作为预乳用压力再次通过微孔膜，直至得到的乳液的粒径大小与均一性满足要求。根据本专利技术的用于药物载体的多孔微球，所述的外水相稳定剂可选自聚乙烯醇、 聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(TweenSO)、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯 (Tween20)、十二烷基磺酸钠(SDQ等一种或几种，稳定剂使用浓度优选为0. IOwt %。本专利技术还提供了采用所述多孔微球进行药物负载的方法，该方法包括以下步骤按1 2 100的质量比将药物与多孔微球混合，振荡使多孔微球对药物吸附，离心收集微球，洗去未吸附的药物，冷冻干燥，得到吸附有药物的多孔载药微球；所述药物为选自多肽、蛋白类、多糖、核酸、疫苗中的一种，本专利技术制备得到的载药微球对于药物具有很高的释放率以及保持良好的生物活性，尤其对于多肽、蛋白类物质效果更加明显，很好的解决了上述难题。由于多糖、核酸和疫苗类药物在超声、搅拌等强烈的制备条件下及与有机溶剂接触时结构和多肽、蛋白类物质一样，极易破坏而导致失活，因此，在本专利技术中通过多孔微球对这类药物进行吸附制备载药微球，能很好的保持药物活性， 同样具有良好的效果。本专利技术还提供了一种用于药物载体的多孔微球的制备方法，所述方法包括以下步骤1)将可降解两本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种用于药物载体的多孔微球，其特征在于，所述微球的制备方法包括以下步骤：１）将可降解两嵌段两亲性聚合物材料溶于有机溶剂中，形成油相Ｏ；２）将油相Ｏ加入到含有稳定剂的水相中Ｗ，形成Ｏ／Ｗ的预乳；３）将步骤２）所得的Ｏ／Ｗ预乳通过微孔膜，得到Ｏ／Ｗ乳液；４）将步骤３）所得到的乳液中的有机溶剂去除、固化，再经离心洗涤和冷冻干燥，得到多孔载药微球；所述步骤１）中有机溶剂至少含有一种在水中溶解度低于２％的溶剂；所述步骤２）中油相Ｏ和水相Ｗ的体积比１∶５～２０。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：马光辉，韦祎，王玉霞，苏志国，周炜清，
申请(专利权)人：中国科学院过程工程研究所，
类型：发明
国别省市：11
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