一种葡萄糖敏感的多孔微球/聚合物复合凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种葡萄糖敏感的多孔微球/聚合物复合凝胶及其制备方法和应用；葡萄糖敏感的多孔微球/聚合物复合凝胶中，多孔微球是聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)多孔微球，PLGA多孔微球的平均粒径范围为1～20μm；聚合物为含有邻苯二酚基团的透明质酸本发明专利技术多孔微球/多羟基聚合物复合凝胶是:将苯硼酸表面改性的多孔微球与多羟基聚合物的水溶液共混；微球表面上的苯硼酸和多羟基聚合物链段上的顺式二羟基之间发生键合反应，形成交联聚合物网络，制得复合凝胶。葡萄糖敏感的多孔微球/聚合物复合凝胶应用于药物递送系统；应用于开发胰岛素植入凝胶长效缓释制剂。在糖尿病治疗新剂型的开发领域具有较大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种多孔微球/聚合物复合凝胶及其制备方法，该复合凝胶系统具有葡萄糖敏感性，能够高效大量负载胰岛素并在pH 7.4的生理条件下响应葡萄糖浓度的变化调节胰岛素的释放，属于药用高分子水凝胶领域。
技术介绍
糖尿病及其并发症已经成为我国一个重大公共卫生危机。糖尿病是胰岛素分泌相对或绝对不足所致的代谢性疾病，所以自胰岛素发现和成功提取以来，它一直是糖尿病治疗的首选药物。目前，临床胰岛素给药的主要途径是皮下注射。糖尿病患者往往需要长期频繁注射，不仅成本高、给药不便、还会出现疼痛及皮下组织萎缩等诸多不良反应，因而病人的顺应性极差。此外，该治疗方法无法提供一种模拟生理胰岛素分泌模式，不能有效阻止相关并发症的发生[Pillai O.,Panchagnula R.Insulin therapies:past,present and future,Drug Discov.Today 2001,6(20),1056-1061]。因此，为糖尿病患者提供安全便利的非注射式给药制剂具有重要社会意义和广阔的经济前景。在皮下或腹腔植入葡萄糖敏感的胰岛素生理自调式给药系统，不但可以避免胃肠道及肝脏的首过效应和生物膜障碍，提高生物利用度，实现长效缓释，避免频繁给药，增加患者依从性；而且还能够自动感知患者体内血糖浓度的变化而及时调控胰岛素的释放，最大程度地模拟生理胰岛素的分泌模式，是治疗糖尿病的理想方案[Catargi B.Current status and future of implantable insulin pumps for the treatment of diabetes,Expert Rev.Med.Dev.2004,1,181-185.]。苯硼酸及其衍生物能够可逆、长期持续响应葡萄糖浓度变化，实现胰岛素循环开-关式(Closed-loop delivery)的智能释放。因此，基于苯硼酸功能化聚合物开发的胰岛素植入凝胶给药系统，同时具有凝胶的植入定位特性和苯硼酸对葡萄糖的感应识别能力，不但能够通过微创或注射的方式很容易植入体内，而且能够模拟生理胰岛素分泌模式，生物兼容性好，对病人生活无影响，药物释放完后可在体内降解无需取出。显然，这类高分子凝胶在开发胰岛素生理自调式植入给药系统方面具有极高的应用价值。尽管如此，基于苯硼酸的聚合物水凝胶一般在碱性条件下才能响应葡萄糖刺激，无法在在pH 7.4的生理条件下发挥葡萄糖敏感功能，极大的限制其在生物体内的应用[Bratlie K.M.,York R.L.,Invernale M.A.,Langer R.,Anderson D.G.Materials for diabetes therapeutics,Adv.Healthcare Mater.2012,1,267-284.]。此外，胰岛素这种生物大分子药物(Mn＝5808g/mol)，不同于其他小分子药物，将胰岛素完整、高效地包封进凝胶载体非常困难[Vermonden T.,Censi R.,Hennink W.E.Hydrogels for protein delivery,Chem.Rev.2012,112,2853-2888]。此外，具有大分子结构的胰岛素，和高分子水凝胶之间往往存在较强的分子间作用力，载入大量胰岛素对凝胶的力学性能、溶解能力、应激灵敏度等都有很大的影响。这些因素进一步制约了聚合物凝胶载体对胰岛素的负载能力，导致载药量往往很小。对于植入给药系统来说，低载药量将显著降低凝胶在体内的给药时间，导致植入频率上升。这将急剧增加该类给药系统的使用成本，降低病人的顺应性。也就是说，现有聚合物凝胶体系对胰岛素这类生物大分子药物的负载方式和载药能力，难以满足胰岛素植入凝胶载体在高效大量负载、精确长效控释等方面的性能要求。表面或者内部具有蜂窝状多孔结构的多孔聚合物微球具有很大的比表面积和孔体积，微球的表面和孔道内部具备很强的吸附能力，在生物大分子药物的负载与控释方面具有许多独特优势[Cai Y.,Chen Y.,Hong X.,Liu Z.,Yuan W.Porous microsphere and its applications,Inter.J.Nanomedicine 2013,8,1111-1120.]。多孔微球的多孔结构用于负载蛋白质类药物可避免油/水界面、高速搅拌或超声等导致的蛋白质变性和聚集问题。而且，通过调节微球大小形态、孔道结构，不但较容易地控制药物的载荷量和分布，而且还可调控药物释放速度。这些特性已经使多孔聚合物微球成为蛋白质类药物的理想载体，但是由于胰岛素独特的给药控释方式，单一的多孔微球显然无法作为胰岛素的长效缓释给药载体。终上所述，利用具有葡萄糖敏感的苯硼酸功能化聚合物，开发具有类似人体胰腺功能的胰岛素生理自调式可植入凝胶给药系统具有重要意义和广阔的前景。但是需要解决苯硼酸功能化水凝胶无法在pH 7.4的生理条件下响应葡萄糖刺激和对胰岛素高效负载控释的问题。
技术实现思路
针对苯硼酸功能化聚合物水凝胶作为胰岛素控释载体面临的关键问题，基于系统工程的思想，本专利技术开发设计一种在pH 7.4的生理条件下葡萄糖敏感的多孔微球/聚合物复合凝胶系统，该复合凝胶系统将凝胶载体的可植入定位性能、刺激响应功能和多孔微球的高效负载特性协同整合，有望解决胰岛素生理自调式可植入凝胶给药系统面临的复杂问题。本专利技术的技术方案如下：一种葡萄糖敏感的多孔微球/聚合物复合凝胶，多孔微球是聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)多孔微球，PLGA多孔微球的平均粒径范围为1～20μm；聚合物为含有邻苯二酚基团的透明质酸，其结构特征如(1)式所示：所述多孔微球为苯硼酸表面功能改性的PLGA多孔微球，利用氨基苯硼酸，对PLGA多孔微球的表面进行改性，引入苯硼酸基团。所述氨基苯硼酸包括邻氨基苯硼酸、间氨基苯硼酸和对氨基苯硼酸。所述含有邻苯二酚基团的透明质酸是，利用多巴胺对透明质酸改性，引入邻苯二酚基团，制得多巴胺改性透明质酸，多巴胺改性透明质酸链段上的多巴胺接枝效率为1～50％。本专利技术多孔微球/多羟基聚合物复合凝胶是:将苯硼酸表面改性的多孔微球与多羟基聚合物的水溶液共混；微球表面上的苯硼酸和多羟基聚合物链段上的顺式二羟基之间发生键合反应，形成交联聚合物网络，制得复合凝胶。本专利技术的复合凝胶的制备方法，包括以下步骤：(1)、将苯硼酸表面改性PLGA多孔微球分散于水中，使PLGA多孔微球水分散液的质量浓度范围为1～100％；(2)、将多巴胺改性透明质酸溶解于水或者磷酸盐的缓冲溶液中，使多巴胺改性透明质酸溶液的质量浓度范围为1～20％；(3)分别取PLGA多孔微球水分散液和多巴胺改性透明质酸溶液，调节溶液pH为6.5-11.5，控制温度在4-60℃，搅拌均匀，室温静置，得到PLGA多孔微球/多巴胺改性透明质酸复合凝胶；所制得PLGA多孔微球/多巴胺改性透明质酸复合凝胶中，多巴胺改性透明质酸质量含量范围为5～20％，PLGA微球含量的质量范围为1～20％。本专利技术的葡萄糖敏感的多孔微球/聚合物复合凝胶应用于药物递送系统；多孔微球/聚合物复合凝可以通过注射或者微创手术植入体内，在pH 7.4的生理条件下，能够响应环境中葡萄糖本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种葡萄糖敏感的多孔微球/聚合物复合凝胶，其特征在于多孔微球是聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)多孔微球，PLGA多孔微球的平均粒径范围为1～20μm；聚合物为含有邻苯二酚基团的透明质酸，其结构特征如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种葡萄糖敏感的多孔微球/聚合物复合凝胶，其特征在于多孔微球是聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)多孔微球，PLGA多孔微球的平均粒径范围为1～20μm；聚合物为含有邻苯二酚基团的透明质酸，其结构特征如下所示：2.权利要求1所述的复合凝胶，其特征在于多孔微球为苯硼酸表面功能改性的PLGA多孔微球，利用氨基苯硼酸，对PLGA多孔微球的表面进行改性，引入苯硼酸基团。3.权利要求1所述的复合凝胶，其特征在于氨基苯硼酸包括邻氨基苯硼酸、间氨基苯硼酸和对氨基苯硼酸。4.权利要求1所述的复合凝胶，其特征在于所述含有邻苯二酚基团的透明质酸是，利用多巴胺对透明质酸改性，引入邻苯二酚基团，制得多巴胺改性透明质酸，多巴胺改性透明质酸链段上的多巴胺接枝效率为1～50％。5.权利要求1的复合凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)、将苯硼酸表面改性PLGA多孔微球分散于水中，使P...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建华，姚丹，郭睿威，董岸杰，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津;12