一种生物碱它波宁的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及生物制药技术领域，具体的说是一种生物碱它波宁的制备工艺。目前它波宁的生物法制备工艺存在溶剂损失量大、成本高、用水量大、吸附树脂价格昂贵等问题。本发明专利技术的工艺包括马铃果种子压榨、溶剂提取、酸水萃取洗涤、酸水纯化、碱化、萃取；采用高沸点、廉价易得的溶剂二甲苯作为提取剂，采用酸水萃取洗涤方式，减少了酸水用量和处理量；采用二甲苯来处理萃取的稀酸水，摆脱了常规的大孔树脂吸附洗涤或反复转盐纯化过程；它波宁含量达到了98%以上，提取率在1.8%-2.0%。本发明专利技术降低了生产成本、减少了用水量和溶剂损耗量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物制药
，具体的说是一种生物碱它波宁的制备工艺。
技术介绍
它波宁，英文名称Tabersonine，CAS NO 4429-63-4,其化学名称为 Aspidospermidine-3-carboxylic acid,2, 3, 6, 7-tetradehydro-(5α，12 β , 19 γ)-methyl seter,分子式为C21H24N2O2,分子量为336. 42。通常为油状液体，纯度较高为白色粉末固体，其盐酸盐为C21H24N2O2HCl,熔点为196°C，D25-318。(C=0. 58，乙醇)，IR λ cnT1 3365，1690，1630，1615 ； UV λ max (Loge) 228 (4. 03)，298 (4. 02)，331 (4. 16)。它波宁是一种很好的药材，有降压、抗肿瘤、降血糖和利尿作用以及用于中风后遗症、缺血性高血压脑病和脑血管病引起的抑郁、焦虑不安和情绪不稳。适用于早衰性脑退化的症状消除，如眩晕、头疼记忆力衰退等，同时也是合成抗癌药物长春胺和长春西汀的重要原料。目前它波宁有两种制备工艺，一种是全合成法；另一种是生物提取法，主要是从非洲马铃果的种子中提取。对于生物提取法而言，专利US3758478、US3892755和CN101250188A公开的技术方案，存在以下问题1.提取中用到大量的低沸点、易挥发的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、石油醚、甲醇或乙醇等溶剂中的一种或多种，经多次提取、分离及蒸发，大生产实践证明，提取到合格的它波宁， 溶剂损失量均超过了 25%，工业化成本高。2.均用到大量的稀酸水(均在21以下)萃取洗涤产品，需处理的废水量大，没有提及节水措施。3.为了纯化产品，有的专利用到多次结晶法，提取率低；有的用到大孔吸附树脂提纯，一是需用大量的洗脱溶剂，需回收循环利用；二是需多次活化处理再生树脂，需用到大量稀酸、稀碱和醇类等溶剂；三是大孔吸附树脂价格昂贵，目前价格为200元/Kg ；四是所用的树脂量大，提取1公斤马铃果种子(约含20克的生物碱它波宁)，需10公斤的大孔吸附树脂，否则提取的它波宁含量达不到98%以上。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种生物碱它波宁的制备工艺，以解决现有技术的提取溶剂消耗量大、废水处理量大；提纯及树脂柱纯化分离困难及成本偏高，不利于工业化大生产的问题。本专利技术的技术方案主要包括以下步骤一、马铃果种子的处理用压油机将种子压碎，收集油相，压榨饼再经粉碎机粉碎成80 目-100目，待用；二、溶剂提取二甲苯与粉碎物质量比为2-5:1，加热至温度35°C -55°C，搅拌3小时，降温至20°C，抽滤至干，减压回收溶剂，残留油相与压榨收集油相合并，待用；三、酸水萃取洗涤将步骤一和二的合并油相分为二份，其中一份以二甲苯与油相质量比为5-10 :1稀释后，搅拌30分钟；用质量百分比浓度为2. 5%-3. 5%的硫酸水溶液分2_3次萃取洗涤；每次萃取洗涤时搅拌1小时，静止2小时，分层，分离出有机相和酸水相；第一次萃取洗涤的酸水相为I，第二次萃取洗涤的酸水相为II，第三次萃取洗涤的酸水相为III ；另外一份油相用同样方法萃取洗涤，硫酸水溶液用酸水II、酸水III替代，第一次酸水洗涤用酸水II，第二次用新硫酸水溶液或第一次酸水洗涤用酸水II，第二次用酸水III，第三次用新硫酸水溶液；合并洗涤酸水，待用；四、酸水纯化将步骤三中合并的酸水，加入脱色剂、油性杂质吸附剂，控制pH=2-3， 搅拌2- ，过滤，酸水待用；五、碱化、萃取纯化后的酸水，用质量百分比浓度为20%的氨水调pH=8. 5-10，再用酸水重量的10%-15%的回收二甲苯，萃取2-3次，合并萃取分层后，分离出的二甲苯，再加入二甲苯质量5%-7%的干燥剂元明粉，搅拌干燥2小时，过滤，减压蒸干溶剂，得到生物碱它波宁。本专利技术的优点是1)、采用压榨粉碎和溶剂提取相结合的提取方式，将提取溶剂量大大减少，现有工艺提取1吨马铃果种子，约需周转10吨溶剂，本专利技术只需3-4吨。2)采用高沸点、不易挥发，并且相对廉价易得的溶剂二甲苯，在离心分离、减压蒸馏等工业化操作中，大大减少了溶剂的损失量。现有工艺试验证明，用石油醚或二氯甲烷或甲醇或正己烷等一种或几种混合溶剂，溶剂损失率均超过30%，本专利技术溶剂损失率在 5%-10%。3)在酸水萃取洗涤中，减少了废水量，工业化数据，提取1吨马铃果，减少废水量1 吨。4)产品纯化时，不用大孔树脂吸附洗涤或反复转盐纯化过程，通过选用吸附剂生石灰或氧化镁来处理萃取的稀酸水，含量达到了 98%以上，提取率在1. 8%-2. 05%。附图说明图1是现有技术的工艺流程图； 图2是本专利技术的工艺流程图。实施例1一、马铃果种子的预处理将成熟的马铃果种子50Kg，不需干燥，直接用压油机冷压榨，收集油相重量10Kg，压榨饼38Kg，用粉碎机粉碎成80目，待用。二、溶剂提取将190Kg的二甲苯(含量彡98%、沸点为了 138. 35°C -144. 42°C )， 加入到38Kg粉碎后的饼渣中，在35°C下，搅拌3小时，降温至20°C，抽滤至干，减压蒸干溶剂得油Ig，待用。三、酸水萃取洗涤将油6. ^(g，加入二甲苯6^(g，搅拌30分钟；第一次萃取洗涤 加入质量百分比浓度为2. 5%硫酸水溶液50Kg，搅拌1小时，静止2小时，分层，分离出有机相和酸水相，酸水相为I。第二次萃取洗涤有机相中再加入质量百分比浓度为3. 5%的硫酸水溶液50Kg，搅拌1小时，静止2小时，分层，分离出有机相和酸水相，酸水相为II，待用；用4. 5%的碘化汞钾溶液定性检测第二次萃取后的酸水，如果无白色沉淀，说明没有了生物碱了 ；萃取二次后，基本提取完全。再取油6. ^(g，操作同上，所不同的是，第一次酸水洗涤用酸水II，第二次用新硫酸水溶液。四、酸水纯化将步骤三中的合并的酸水150Kg，加入粉状活性炭0. 75Kg,生石灰 0. 75Kg，搅拌3小时，过滤，酸水待用。五、碱化、萃取150Kg纯化后的酸水，加入质量百分比浓度为20%的氨水，调 pH=9. 5 ；用回收的二甲苯萃取二次，每次加入二甲苯的量为MKg，每次搅拌30分钟，静止1 小时后，分层，分离出二甲苯；合并二次萃取液，分层，分离后的二甲苯，再加入7. 5Kg的元明粉，搅拌干燥2小时，过滤，减压蒸干溶剂，得到含量大于98%的生物碱它波宁0. 95Kgo相对50Kg的马铃果，提取率为1. 9%。实施例2一、马铃果种子的预处理将成熟的马铃果种子lOOKg，不需干燥，直接用压油机冷压榨，收集油相重量25Kg，压榨饼70Kg，用粉碎机粉碎成100目，待用。二、溶剂提取将140Kg 二甲苯(含量彡98%、沸点为了 138. 35°C -144. 42°C )加入70Kg粉碎后的饼渣中，在55°C下，搅拌3小时，降温到20°C，抽滤至干，减压蒸干溶剂得油 ^(g。三、酸水萃取洗涤将油MKg，加入二甲苯75Kg，搅拌30分钟；第一次萃取洗涤加入3. 5%硫酸水溶液50Kg，搅拌1小时，静止2小时，分层，酸水相为I。第二次萃取洗涤有机相再加入3. 5%硫酸水溶液50Kg，搅拌1小时，静止2小时， 分层，酸水相为II。第三次萃取洗涤有机相再本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种生物碱它波宁的制备工艺，其特征是包括以下工艺步骤：一、马铃果种子的处理：用压油机将种子压碎，收集油相，压榨饼再经粉碎机粉碎成８０目－１００目，待用；二、溶剂提取：二甲苯与粉碎物质量比为２－５　：１　，加热至温度３５℃－５５℃，搅拌３小时，降温至２０℃，抽滤至干，减压回收溶剂，残留油相与压榨收集油相合并，待用；三、酸水萃取洗涤：将步骤一和二的合并油相分为二份，其中一份以二甲苯与油相质量比为５－１０：１稀释后，搅拌３０分钟；用质量百分比浓度为２．５％－３．５％的硫酸水溶液分２－３次萃取洗涤；每次萃取洗涤时搅拌１小时，静止２小时，分层，分离出有机相和酸水相；第一次萃取洗涤的酸水相为Ⅰ，第二次萃取洗涤的酸水相为Ⅱ，第三次萃取洗涤的酸水相为Ⅲ；另外一份油相用同样方法萃取洗涤，硫酸水溶液用酸水Ⅱ、酸水Ⅲ替代，第一次酸水洗涤用酸水Ⅱ，第二次用新硫酸水溶液或第一次酸水洗涤用酸水Ⅱ，第二次用酸水Ⅲ，第三次用新硫酸水溶液；合并洗涤酸水，待用；四、酸水纯化：将步骤三中合并的酸水，加入脱色剂、油性杂质吸附剂，控制ｐＨ＝２－３，搅拌２－５ｈ，过滤，酸水待用；五、碱化、萃取：纯化后的酸水，用质量百分比浓度为２０％的氨水调ｐＨ＝８．５－１０，再用酸水重量的１０％－１５％的回收二甲苯，萃取２－３次，合并萃取分层后，分离出的二甲苯，再加入二甲苯质量５％－７％的干燥剂元明粉，搅拌干燥２小时，过滤，减压蒸干溶剂，得到生物碱它波宁。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王毅，卢鹏，孙文，
申请(专利权)人：张家口市格瑞高新技术有限公司，
类型：发明
国别省市：13