一种泊沙康唑主环中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种泊沙康唑主环中间体的制备方法，该方法通过依次制备2

【技术实现步骤摘要】
一种泊沙康唑主环中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法,具体地说是一种泊沙康唑主环中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]泊沙康唑(Posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，是2005年10月25日在德国首次问世并上市的第二代三唑类高亲脂性抗真菌药物，具有效率高、毒副作用较低和抗菌谱广等优点。泊沙康唑口服混悬液和泊沙康唑肠溶片分别于2013年6月和2018年12月顺利获批进入中国市场，目前泊沙康唑为我国临床需求量非常大的一线用药。
[0003]泊沙康唑，其原料药化学名为4
‑
[4
‑
[4
‑
[
‑4‑
[[(3R,5R)
‑5‑
(2，4
‑
二氟苯基)
‑5‑
(1，2,4
‑
三唑
‑1‑
基甲基)氧杂戊环
‑3‑
基]甲氧基]苯基]哌嗪
‑1‑
基]苯基]‑2‑
[(2S,3S)
‑2‑
羟基戊
‑3‑
基]‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
酮，其结构式见图1。目前制备泊沙康唑原料药较经济的路线是由主环和侧链反应而成，其中主环结构式见图2，侧链结构式见图3。1
‑
[1
‑
(溴甲基)乙烯]‑
2,4
‑
二氟
‑r/>苯是制备泊沙康唑主环较经济的工艺路线不可缺少的重要中间体，其分子式C9H7BrF2，分子量233.05，结构式见图4，但是目前合成1
‑
[1
‑
(溴甲基)乙烯]‑
2,4
‑
二氟
‑
苯的成本较高，并且合成过程中常常伴随着目标产物的异构体的生成，大大降低了反应的转化率，也不符合绿色化学理念。

技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的技术问题，是提供一种泊沙康唑主环中间体的制备方法，具体说是提供一种1
‑
[1
‑
(溴甲基)乙烯]‑
2,4
‑
二氟
‑
苯的制备方法，目的在于降低泊沙康唑主环的制造成本，进一步降低泊沙康唑原料药的生产成本，增强市场竞争力，以带来更大的社会效益。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0006]一种泊沙康唑主环中间体的制备方法，该制备方法包括依次进行的以下步骤：
[0007]S1.2
‑
(2,4
‑
二氟苯)丙烷
‑2‑
醇的制备
[0008]向甲基叔丁基醚溶剂中加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液和2,4
‑
二氟苯乙酮，在保护性气体环境下反应，制得2
‑
(2,4
‑
二氟苯)丙烷
‑2‑
醇；
[0009]S2.1
‑
(1
‑
丙烯
‑2‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯的制备
[0010]2‑
(2,4
‑
二氟苯)丙烷
‑2‑
醇与无机酸在保护性气体环境下进行反应，制得1
‑
(1
‑
丙烯
‑2‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯；
[0011]S3.1
‑
溴
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯)
‑
异丙醇的制备
[0012]1‑
(1
‑
丙烯
‑2‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯，在保护性气体环境下，在混合溶剂中与二溴海因反应，制得1
‑
溴
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯)
‑
异丙醇；
[0013]S4.泊沙康唑主环中间体1
‑
[1
‑
(溴甲基)乙烯]‑
2,4
‑
二氟
‑
苯和异构体1
‑
[(1E)
‑1‑
溴丙基
‑1‑
烯
‑2‑
基]‑
2,4
‑
二氟苯的制备
[0014]将浓酸加入1
‑
溴
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯)
‑
异丙醇中，在保护性气体环境下，反应制得泊沙康唑主环中间体1
‑
[1
‑
(溴甲基)乙烯]‑
2,4
‑
二氟
‑
苯和异构体1
‑
[(1E)
‑1‑
溴丙基
‑1‑
烯
‑2‑
基]‑
2,4
‑
二氟苯的混合物；
[0015]将混合物进行精馏，分别收集泊沙康唑主环中间体1
‑
[1
‑
(溴甲基)乙烯]‑
2,4
‑
二氟
‑
苯和异构体1
‑
[(1E)
‑1‑
溴丙基
‑1‑
烯
‑2‑
基]‑
2,4
‑
二氟苯；
[0016]S5.异构体1
‑
[(1E)
‑1‑
溴丙基
‑1‑
烯
‑2‑
基]‑
2,4
‑
二氟苯转化为目标产物
[0017]将步骤S4收集到的异构体1
‑
[(1E)
‑1‑
溴丙基
‑1‑
烯
‑2‑
基]‑
2,4
‑
二氟苯加入至有机溶剂中，在保护性气体环境下，进行催化反应，再经纯化而成泊沙康唑主环中间体1
‑
[1
‑
(溴甲基)乙烯]‑
2,4
‑
二氟
‑
苯。
[0018]作为对专利技术的一种限定，步骤S1中加入2,4
‑
二氟苯乙酮时体系温度为0～5℃；
[0019]反应温度为10～20℃
[0020]甲基溴化镁的四氢呋喃溶液浓度为2.0～4.0mol/L；
[0021]2,4
‑
二氟苯乙酮、甲基叔丁基醚与甲基溴化镁的四氢呋喃溶液质量比为1：4～6:3～5。
[0022]作为对专利技术的另一种限定，步骤S2中反应温度为50～60℃；
[0023]所述无机酸包括质量分数为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种泊沙康唑主环中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括依次进行的以下步骤：S1.2
‑
(2,4
‑
二氟苯)丙烷
‑2‑
醇的制备向甲基叔丁基醚溶剂中加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液和2,4
‑
二氟苯乙酮，在保护性气体环境下反应，制得2
‑
(2,4
‑
二氟苯)丙烷
‑2‑
醇；S2.1
‑
(1
‑
丙烯
‑2‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯的制备2
‑
(2,4
‑
二氟苯)丙烷
‑2‑
醇与无机酸在保护性气体环境下进行反应，制得1
‑
(1
‑
丙烯
‑2‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯；S3.1
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溴
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯)
‑
异丙醇的制备1
‑
(1
‑
丙烯
‑2‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯，在保护性气体环境下，在混合溶剂中与二溴海因反应，制得1
‑
溴
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯)
‑
异丙醇；S4.泊沙康唑主环中间体1
‑
[1
‑
(溴甲基)乙烯]
‑
2,4
‑
二氟
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苯和异构体1
‑
[(1E)
‑1‑
溴丙基
‑1‑
烯
‑2‑
基]
‑
2,4
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二氟苯的制备将浓酸加入1
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溴
‑2‑
(2,4
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二氟苯)
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异丙醇中，在保护性气体环境下，反应制得泊沙康唑主环中间体1
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[1
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(溴甲基)乙烯]
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2,4
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二氟
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苯和异构体1
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[(1E)
‑1‑
溴丙基
‑1‑
烯
‑2‑
基]
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2,4
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二氟苯的混合物；将混合物进行精馏，分别收集泊沙康唑主环中间体1
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[1
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(溴甲基)乙烯]
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2,4
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二氟
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苯和异构体1
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[(1E)
‑1‑
溴丙基
‑1‑
烯
‑2‑
基]
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2,4
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二氟苯；S5.异构体1
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[(1E)
‑1‑
溴丙基
‑1‑
烯
‑2‑
基]
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2,4
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二氟苯转化为目标产物将步骤S4收集到的异构体1
‑
[(1E)
‑1‑
溴丙基
‑1‑
烯
‑2‑
基]
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2,4
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二氟苯加入至有机溶剂中，在保护性气体环境下，进行催化反应，再经纯化而成泊沙康唑主环中间体1
‑
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(溴甲基)乙烯]
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2,4
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二氟
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【专利技术属性】
技术研发人员：孙文，王毅，仝海云，李君，
申请(专利权)人：张家口市格瑞高新技术有限公司，
类型：发明
国别省市：