本发明专利技术涉及化学药物的合成工艺，具体地说是一种半合成法长春胺的制备工艺。长春胺目前有两种制备工艺，一种是全合成法；一种是半合成法；半合成法存在加氢催化剂极不稳定、易燃及用量大；加氢反应压力高；制备单过氧马来酸的不安全性等问题；本发明专利技术采用它波宁加氢物盐酸盐的制备、单过氧马来酸的制备、氧化反应、还原反应、转位反应及氨沉、产品纯化工艺路线；选用价廉、稳定的Pd/C加氢催化剂，降低加氢反应的压力；用它波宁盐酸盐，替代它波宁硫酸盐；制备单过氧化马来酸时选用低浓度双氧水；反应温度为0℃以下，提高了安全系数；降低氧化反应的温度，减少了异构体的生成；通过柱层析提纯和溶剂重结晶；产品质量达到医药级标准。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学药物的合成工艺，具体地说是一种半合成法长春胺的制备工艺。
技术介绍
长春胺英文名称vincamine，CAS NO 1617-90-9，其化学名称为 14，15_dihydro -14 β -hydroxy-(3 α , 16 α)-ebumamenine-14-carboxylic acid methyl ester ,分子式为C21H26N2O3,分子量为354.43。白色或淡黄色的结晶性粉末，不溶于水，微溶于醇类， 溶于氯仿或二氯甲烷，熔点为-231 °C, D25+39。至+43。(C=0. 0沘2，吡啶)，IR: λ cm-1:1756, 1074，747，727;^^在 22011111 和有最大吸收，在 M3nm 有最小吸收。长春胺能透过血脑屏障，使病变区脑组织维持和恢复葡萄糖的氧化分解代谢，使乳酸的产生和二氧化碳的释放恢复正常，从而扩张脑小血管，改善脑循环；对正常脑组织以及病人脑组织的正常脑区的血流无明显影响，也不影响全身血液循环；此外还有轻微的镇静作用。用于中风遗症、缺血性高血压脑病、脑动脉硬化症、脑局部缺血、脑栓塞，适于早衰性脑退化的症状消除，如眩晕、头痛、记忆力减退、注意力不集中、失语、美尼尔氏综合征等， 同时也是半合成抗癌药物长春西汀的重要原料。长春胺目前有两种制备工艺，一种是全合成法；另一种是半合成法，主要是从非洲马铃果的种子中提取出有效成分它波宁，然后半合成出长春胺。半合成长春胺的专利和文献发表了很多，主要的工艺路线有两条；第一条是以生物提取的它波宁起始原料，经加氢还原后，用间氯过氧苯甲酸或对硝基过氧苯甲酸氧化，再用三苯基膦还原，最后醋酸水转位就得到了长春胺，在专利US3892755、US3979395和US^85949有详细的叙述；第二条是以生物提取的它波宁起始原料，经加氢还原后，将加氢物成为硫酸盐，再用单过氧马来酸氧化，再经还原、转位、沉降分离制得长春胺，专利FR2577^6和FR2534920有详细的说明。在专利US3892755和US3979395及US4285949，公开的第一条工艺的技术方案中， 存在以下问题1.所用加氢催化剂量大，是投入它波宁重量的20%左右，同时比较昂贵，如氧化钼等；2.用到的高纯度的对硝基过氧苯甲酸市场上不好买，自己制备需用到含量高达90%的双氧水，危险性很大；用高纯度的间氯过氧苯甲酸做氧化剂，一是危险，二是彻底除掉间氯过氧苯甲酸很困难；3.除掉反应后的杂质三苯基膦和三苯基氧膦，一是难过滤，二是分离难，需柱层析；4.制得的产品长春胺纯度差，粗品经柱层析分离得到20%的ap0-vincamine，55%的 vincamine,25% 的 epi-vincamine。5.异构体比例大，vincamine:印i-vincamine=2. 5 :1,反应最好的为 3 :1。在专利FR2577^6和FR2534920，公开的第二条工艺的技术方案中存在以下问题 1.所用的加氢催化剂为雷尼镍(Raney Mckel)，活性大的极不稳定，在空气中极易燃烧，并且加入量也大，是投入它波宁重量的20%左右；2.加氢反应的压力高，8-30bar (约相当于8-30个大气压)，需高压设备，操作时有一定的危险性；3.在制备单过氧马来酸的过程中，一是需用60%的双氧水，市场上不好买到，存储、运输和使用的过程中都有一定的危险性；二是反应温度高，需在30°C反应，过氧化物都不稳定，温度越高越不稳定，容易爆炸；4.加氢物(vincadifTormine)的硫酸盐，在滴加氧化剂氧化的过程中，温度为_7°C 至_3°C，温度偏高，异构体的比例偏大(vincamine epivincamine=9 1)；5.都没有提及最终产品的含量及可能达到医药级标准的纯化过程。实验证明粗品含量(HPLC检测)，均在80%以下；精品含量均在90%以下。比较这两种工艺路线，第一条路线明显不占优势一是加氢催化剂昂贵；二是氧化用到的过氧化物纯度要求很高，又很不稳定，安全性差，工业化不好实现；三是产品纯度差，需经多步柱层析分离。针对第二条工艺路线，如何解决工业化大生产的安全性差和产品质量差及成本偏高的问题，是目前的研究方向。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种半合成法长春胺的制备工艺，以解决现有技术的加氢催化剂极不稳定，暴露在空气中极易燃烧、极易失去活性及用量大；加氢反应压力偏高；制备单过氧马来酸的不安全性；减少异构体的生成比例；提纯产品质量，达到医药级标准。本专利技术所提供的技术方案如下一、它波宁加氢物盐酸盐的制备在不锈钢反应釜或普通密封的搪瓷反应釜中，加入称量后的的工业甲醇，启动搅拌后，再加入工业甲醇质量5%_10%的它波宁盐酸盐，加入它波宁盐酸盐质量20%的7%的新Pd/C，或加入它波宁盐酸盐质量10%的7%的新Pd/C，并同时加入反应后回收的、湿重量的50%_100%的Pd/C ；(回收的Pd/C次数为2次后，催化剂活性降低了，不再使用了，集中返回生产Pd/C催化剂厂家进行活化再生处理。)密封好釜盖，用氮气置换三次，再用氢气置换三次后，通氢气到到压力表显示压力为0. 15Mpa-0. 35 MpaJl 慢升温到25°C -30°C，以lOOr/min速度搅拌反应，反应10小时后，从取样孔取样，用TLC点板分析，展开剂的体积比为乙酸乙酯石油醚=2:3，用量为5ml，在紫外灯下，用2Mnm的波长观察，直到无原料它波宁盐酸盐。反应结束后，过滤Pd/C，并用新Pd/C (每次加入新催化剂量是它波宁质量的10%，再加入上次反应后回收Pd/C质量的50%-100%。)质量的5-10倍的甲醇洗滤饼，收集密封好Pd/C，称好重量，待用；将称量好的甲醇滤液放入桶中，待用。二、单过氧马来酸的制备在搪瓷反应釜中，加入质量百分比浓度为50%的双氧水，双氧水与它波宁加氢物盐酸盐的摩尔比为1.2-1. 5:1，启动搅拌，速度80r/min，开启制冷系统，降温到_5°C -0°C，分批加入马来酸酐(马来酸酐所分的批次及每批的加入重量， 以反应控制的温度要始终保持在_5°C -0°C撑握)，马来酸酐总加入量是加入双氧水质量的 5-8倍，3-5小时加完，加入温度要始终保持在_5°C -O0C，加完马来酸酐后，在该温度下继续反应5小时，加入甲醇稀释，使制备的单过氧马来酸的质量百分比浓度为10%-15%，以80r/ min速度搅拌1小时，0°C下保存，待用。三、氧化反应在搪瓷反应釜中，加入称重的第一步制备好的它波宁加氢物盐酸盐甲醇溶液，启动速度80r/min搅拌后，开启制冷系统降温到-15°C至-10°C，缓慢滴加第二步反应制备好的单过氧马来酸，加入量为单过氧马来酸与它波宁加氢物盐酸盐的摩尔比为 1. 2-1. 5 1，用5小时勻速滴加完，滴加过程中温度始终保持在_15°C至-10°C，滴加完后，继续反应2小时，用TLC点板分析，展开剂的体积比为二氯甲烷甲醇浓氨水=95:4. 9:0. 1， 用量为5ml，在紫外灯下，用2Mnm的波长观察，直到无原料它波宁加氢物盐酸盐。四、还原反应、转位反应及氨沉将质量百分比为20%的亚硫酸钠，在-10°C -O0C 下，2小时内勻速滴加入第三步反应液中，并在该温度下，本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种半合成法长春胺的制备工艺，其特征是包括以下步骤：一、它波宁加氢物盐酸盐的制备：在不锈钢反应釜或普通密封的搪瓷反应釜中，加入称量后的的工业甲醇，启动搅拌后，再加入工业甲醇质量５％－１０％的它波宁盐酸盐，加入它波宁盐酸盐质量２０％的７％的新 Ｐｄ／Ｃ，或加入它波宁盐酸盐质量１０％的７％的新 Ｐｄ／Ｃ，并同时加入反应后回收的、湿重量的５０％－１００％的Ｐｄ／Ｃ；密封好釜盖，用氮气置换三次，再用氢气置换三次后，通氢气到压力表显示压力为０．１５Ｍｐａ－０．３５ Ｍｐａ，缓慢升温到２５℃－３０℃，以１００ｒ／ｍｉｎ速度搅拌反应，反应１０小时后，从取样孔取样，用ＴＬＣ点板分析，展开剂的体积比为乙酸乙酯：石油醚＝２：３，用量为５ｍｌ，在紫外灯下，用２５４ｎｍ的波长观察，直到无原料它波宁盐酸盐；反应结束后，过滤、回收Ｐｄ／Ｃ，并用质量的５－１０倍的甲醇洗滤饼，收集密封好Ｐｄ／Ｃ，称好重量，待用；将称量好的甲醇滤液放入桶中，待用；二、单过氧马来酸的制备：在搪瓷反应釜中，加入质量百分比浓度为５０％的双氧水，双氧水与它波宁加氢物盐酸盐的摩尔比为１．２－１．５：１，启动搅拌，速度８０ｒ／ｍｉｎ，开启制冷系统，降温到－５℃－０℃，分批加入马来酸酐，总加入马来酸酐的量是加入双氧水质量的５－８倍，３－５小时加完，加入温度要始终保持在－５℃－０℃，马来酸酐所分的批次及每批的加入重量，要使得反应温度控制在－５℃－０℃，加完马来酸酐后，在该温度下继续反应５小时，加入甲醇稀释，使制备的单过氧马来酸的质量百分比浓度为１０％－１５％，以８０ｒ／ｍｉｎ速度搅拌１小时，０℃下保存，待用；三、氧化反应：在搪瓷反应釜中，加入称重的第一步制备好的它波宁加氢物盐酸盐甲醇溶液，启动速度８０ｒ／ｍｉｎ搅拌后，开启制冷系统降温到－１５℃至－１０℃，缓慢滴加第二步反应制备好的单过氧马来酸，加入量为单过氧马来酸与它波宁加氢物盐酸盐的摩尔比为１．２－１．５：１，用５小时匀速滴加完，滴加过程中温度始终保持在－１５℃至－１０℃，滴加完后，继续反应２小时，用ＴＬＣ点板分析，展开剂的体积比为二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝９５：４．９：０．１，用量为５ｍｌ，在紫外灯下，用２５４ｎｍ的波长观察，直到无原料它波宁加氢物盐酸盐；四、还原反应、转位反应及氨沉：将质量百分比为２０％的亚硫酸钠，在－１０℃－０℃下，２小时内匀速滴加入第三步反应液中，并在该温度下，以１００ｒ／ｍｉｎ速度搅拌３０分钟，取样用淀粉碘化钾溶液定性检测，溶液不显紫色后，说明无过氧化物了，缓慢升温到３０℃－３５℃，恒温５小时后，用ＴＬＣ点板分析，展开剂的体积比为二氯甲烷：甲醇＝９５：５，用量为５ｍｌ，在紫外灯下，用２５４ｎｍ的波长观察，产品长春胺和杂峰的斑点大小比例不变化时，转位反应结束；降温到２０℃，滴加入２０％的浓氨水，加入氨水的摩尔数是它波宁加氢物盐酸盐的２．２－２．５倍，调反应液的ｐＨ＝８．５－９，然后升温到４０℃，恒温３０分钟，降温到０℃左右，过滤，滤饼先用０℃的甲醇淋洗，用量与它波宁加氢物盐酸盐的质量相同，再用冷水淋洗，使得滤饼的ｐＨ＝７．０－７．５为止，接着用质量为它波宁加氢物盐酸盐３－５倍的７０℃－８０℃热水淋洗，最后用它波宁加氢物盐酸盐的质量的２－３倍的甲醇淋洗，抽干，于５０℃下，减压烘干，得到粗品长春胺，ＨＰＬＣ定性分析，得长春胺的面积归一含量及表长春胺的面积归一含量，计算ｖｉｎｃａｍｉｎｅ和ｅｐｉｖｉｎｃａｍｉｎｅ的比值；五、产品纯化：ａ、用甲醇钾、甲醇溶液转化异构体：步骤四中的粗品，加入粗品质量１０－２０倍的甲醇、粗品质量１％－３％的甲醇钾，于温度５０℃－６０℃，恒温３ｈ－５ｈ，降温到１０℃－１５℃，过滤，得到产品Ⅱ，ＨＰＬＣ定性分析，得长春胺的面积归一含量、表长春胺的面积归一含量；ｂ、柱层析法分离提纯杂质：上述产品Ⅱ，进行硅胶柱层析分离，分别用体积比二氯甲烷：甲醇＝９８：２、二氯甲烷：甲醇＝９５：５做洗脱剂，进行洗脱，用ＴＬＣ控制，展开剂的体积比为二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝９５：４．９：０．１，用量５ｍｌ，用波长为２５４ｎｍ的紫外灯下观察，将ａｐｏ－ｖｉｎｃａｍｉｎｅ、ｖｉｎｃａｍｉｎｅ和ｅｐｉ－ｖｉｎｃａｍｉｎｅ用常规方法逐一分离开来，其中得到的ｖｉｎｃａｍｉｎｅ为产品Ⅲ ， ＨＰＬＣ分析，得ｖｉｎｃａｍｉｎｅ的面积归一含量、ｅｐｉ－ｖｉｎｃａｍｉｎｅ的面积归一含量、ａｐｏ－ｖｉｎｃａｍｉｎｅ的面积归一含量；ｃ、用甲醇和二氯甲烷混合溶剂进一步提纯：在产品Ⅲ中，加入质量为产品Ⅲ质量的２－５倍的二氯甲烷和甲醇体积比为二氯甲烷：甲醇＝１．５：１混合溶剂，在３５℃－４５℃恒温３－６ｈ，降温过滤，得到医药级长春胺Ⅳ，ＨＰＬＣ分析，得面积归一的含量、单个最大杂峰值、总杂峰值。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙文，王毅，卢鹏，李君，杨国辉，李世江，
申请(专利权)人：张家口市格瑞高新技术有限公司，
类型：发明
国别省市：13
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