本发明专利技术为以它波宁盐为原料生产长春胺的半合成工艺路线。它波宁盐经过催化氢化、过氧化、重排和结晶重结晶得到高纯度的长春胺，含量大于99.0％。以它波宁盐计，长春胺总收率为55.3％。该方法具有成本低、产率高、时间短、操作简单安全的特点，完全适用于工业化大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗心脑血管药物长春胺(vincamine)的合成,具体涉及半合成原料它波宁的纯化、中间体长春佛明(vincadifformine)的合成、中间体长春佛明氮氧化物的合成和长春胺的合成及工业化规模纯化工艺。
技术介绍
长春胺属单吲哚生物碱类，具有很强的生理活性。早期国外集中研究其降血压活性，由于能穿透血脑屏障，后发现在扩张血管、增加脑血流量方面有很好的效果，而对心脏、血管和血压等无影响。目前是治疗脑缺血一线药物，临床适应症有适用于脑血管障碍、脑栓塞、脑血栓形成及出血后遗症等。对脑动脉硬化症的疗效比氢麦角硷和罂粟碱强。据世界卫生组织统计，循环系统的心脑血管疾病是中老年人的常见病和多发病，其中脑缺血性死亡占脑血管疾病死亡的80%左右。所以，国内外治疗脑缺血药物的研究开发一直是热点之一。中国国内注册生产长春胺、长春西汀口服片剂和注射针剂的厂家多达30多家。但是，由于中国国内没有长春胺、长春西汀原料的生产厂家，所以，全部原料依靠进口。在国际市场上，长春胺、长春西汀的大生产商是西班牙COVEX公司和瑞士 LINNEA公司。这两家的年产量在50吨左右，销售总额达3亿美元。长春胺目前主要从夹竹桃科植物小蔓长春花(Vinca minor)中提取分离得到,但是小蔓长春花中长春胺的含量仅为0.7%。，且主要资源分布在欧洲，(王永建.小蔓长春花中长春胺的提取分离纯化与定性定量分析.西北大学硕士学位论文，200621079.黄善定，黄丽琪，周韵丽.小蔓长春花中生物碱的分离和鉴定.中草药，29 (10):658-659.何丽一，周金云，方起程.小蔓长春花中长春胺含量的测定方法研究.药学学报，1983，18 (12):926-928)，该方法生产成本很高。而从上世纪50年代至今，欧洲和美国的许多科学家致力于研究长春胺的合成，主要路线有3条:(I)先合成中间体它波宁，`再通过还原、过氧化、重排得到长春胺(Janos Eles,Gyorgy Kalaus,Istvan Greiner,et al.,ASynthesis of Vinca Alkaloids and RelatedCompounds.100.Stereoselective Oxidation Reactions of Compounds with theidospermane and Quebrachamine Ring System.First Synthesis of Some AlkaloidsContaining the Epoxy Ring.J.0rg.Chem.2002,67:7255-7260.Christophe Dupont，Daniel Guenard,Luba Tchertanov，et al.，D-Ring Substituted Rhazinilam Analogues:Semisynthesis and Evaluation of Antitubulin Activity.Bioorganic&MedicinalChemistry，1999，7:2961-2969.Martin E.Kuehne, Upul K.Bandarage, AbdelhakimHammach，et al.，Application of Ferrocenylalkyl Chiral Auxiliaries to Synthesesof Indolenine Alkaloids:Enantioselective Syntheses of Vincadifformine,a -and20_ep1-a -Vincadifformines， Tabersonine, Ibophyllidine， and Mossambine.J.0rg.Chem.1998，63，2172-2183.et al.)。(2)先合成中间体长春佛明，再经过过氧化和重排即得长春胺(Martin E.Kuehne,Tiansheng Wang, and Pamela J.Seaton.Total Syntheses of Vincadifformine,3_0xovincadifformine, Pseudo-and20-ep1-Pseudovincadifformine, Tabersonine,andl8_Tabersonine through Radical Reactions and Heck Reactions.J.0rg.Chem.,1996,61 (17),6001-6008.James P.Kutney,Ka Kong.Chan, Amede0.Failli,et al., Totalsynthesis of some monomeric Vinca alkaloids:dl_vincadine, dl—vincaminoreine,dl-vincaminorine, dl-vincadifformine, dl-minovine, and dl-vincaminoridine.J.Am.Chem.Soc.,1968,90 (14),3891-3893.Martin E.Kuehne, Burlinton Vt.Vincadifforminesynthesis progcess.USP.4220774.et al.)0(3)直接以D引哚母核衍生物为原料全合成(J.L.Herrmann, R.J.Cregge,J.E.Richman, Total synthesis of the indole alkaloids dl—eburnamonine anddl-vincamine.J.Am.Chem.Soc.,1979,101(6),1540-1544.Martin E.Kuehne, The TotalSynthesis of Vincamine.J.Am.Chem.Soc.,1964, 86(14),2946-2946.Guy Rossey,Alexander Wick, Ernest Wenkert.Synthesis of vincamine.J.0rg.Chem.,1982,47(24),4745-4749.Mauri Lounasmaa,Arto Tolvanen.A new synthesis of (.+-.)-vincamine viaOppolzer' s aldehyde.J.0rg.Chem., 1990, 55 (13), 4044-4047.et al.)。关于长春胺合成的文献利用CA搜索，大约有200多篇，其中全合成路线不下10条，国内没有合成新方法的报道。且这些方法的总产率均不超过10%，成本过高，不能实现工业化生产。综上所述，目前国内外生产长春胺的方法存在着以下一些问题:化学原子经济性低,总产率不到10%，所产化学废料必将对环境造成很大的负担；产率不高，必将导致成本较高，生产企业承担运作风险大；所有合成路线均超过10步,且均对生产设备要求高,使生产企业投入固定成本增加。本专利技术与上述方法之不同之处在于:(I)直接以它波宁盐为原料，该原料从非洲夹竹桃科植物种子马铃果(Voacangaafricana seed)提取得到,非本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备长春胺中间体?长春佛明的方法，其特征为以它波宁盐酸盐或者硫酸盐为原料。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭学东，
申请(专利权)人：彭学东，
类型：发明
国别省市：
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