本发明专利技术公开了一种比阿培南的制备方法，以具有式I化合物为原料，在水和有机溶剂的混合溶剂中，与H2进行催化氢化反应，反应后立即加入有机碱调节pH值，再加入有机溶剂析出比阿培南结晶，晶体在水和有机酸以及醇或酮中重结晶得到比阿培南精制品。本发明专利技术的制备方法，操作简单，氢化时不需要缓冲盐调节pH值，氢化后不需要树脂纯化，不需要特殊设备，用水量大大减少，收率高，所得到产品纯度高，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发现、90年代发展起来的一类新型的非典型 β -内酰胺类广谱抗生素。碳青霉烯类药物对革兰阴性菌的外膜透过性很好，也能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，属广谱抗菌药物。碳青霉烯抗生素能与革兰阴性菌的ΡΒΡ-2与 ΡΒΡ-3结合，或者与革兰阳性菌的PBP-I与ΡΒΡ-2结合显示出很强的杀菌活性。碳青霉烯抗生素对大多数β “内酰胺酶稳定，对超广谱β “内酰胺酶(ESBLs)亦稳定，分子中的β -内酰胺环不容易被β-内酰胺酶水解失活。第一个上市的碳青霉烯类抗生素是默克公司的亚胺培南，于1985年应用于临床。 但亚胺培南易被肾脱氢肽酶I(DHP-I)降解而失效，且因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性，便开发了 DHP-I抑制剂——西司他丁，西司他丁与亚胺培南合用，可阻止后者肾内代谢并消除肾毒性。1994年三共公司上市的帕尼培南对DHP-I的稳定性比亚胺培南好，但仍有部分在体内降解、经肾排泄，具有一定肾毒性，需与有机阴离子转运抑制剂_苯甲酰胺丙酸 (倍他米隆)联合使用来降低肾毒性。亚胺培南、帕尼培南属于第一代碳青霉烯类抗生素。 后来研究表明，在C-I位引入甲基，可增强碳青霉烯的化学稳定性及对DHP-I的稳定性。此后开发上市的甲基碳青霉烯类药物如住友公司的美罗培南、默克公司的厄他培南、氰胺公司的比阿培南、盐野义公司的多尼培南和氰胺公司的替比培南酯等属于第二代碳青霉烯类抗生素。比阿培南是美国氰胺制药公司开发的新型1 β -甲基碳青霉烯类抗生素，2002年3 月首次在日本上市，对DHP-I稳定。比阿培南与主要的青霉素结合蛋白高度结合，具有广谱抗菌活性，对革兰阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰阳性菌的活性优于美罗培南，并能耐受多种β -内酰胺酶的水解，耐药性较其他β -内酰胺类抗生素低。而且对耐药的绿脓杆菌、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性。比阿培南化学名称为6--4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氢-5Η-吡唑并 三唑-4-鐺内盐，其结构式如下权利要求1. 一种，其包括以下步骤(a)以具有式I化合物为原料，在水和有机溶剂的混合液中，与吐进行催化氢化反应， 脱除保护基R ；2.根据权利要求1所述的，其特征在于所述羧基保护基R包括 Cl C8的成酯性烷基、C3 C8的链烯基、C7 C19的芳香烷基、C6 C12的芳香基、Cl C12的氨基或C3 C12的烃化甲基烷基。3.根据权利要求2所述的，其特征在于所述Cl C8的成酯性烷基包括甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、碘乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、三氯乙基或叔丁基；C3 C8的链烯基包括丙烯基、乙烯基、异丙烯基、苯丙烯基或己烯基；C7 C19的芳香烷基包括苄基、甲基苄基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、对硝基苄基、氨基苄基、 二苯甲基、苯乙基、三苯甲基、二叔丁基羟基苄基或苯甲酰甲基；C6 C12的芳香基包括苯基、甲苯基、二异丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基或五氯苯基；Cl C12的氨基包括丙酮肟或苯乙酮肟；C3 C12的烃化甲基烷基包括三甲基硅烷基、二甲基甲氧基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。4.根据权利要求3所述的，其特征在于所述羧基保护基R为对硝基苄基。5.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(a)中的有机溶剂包括Cl C4的卤代烷烃、Cl C4的腈类、Cl C4的醇类、Cl C4的酮类、Cl C8的乙酸酯、Cl C4的醚、C3 C4的酰胺或C6 ClO的含苯溶剂。6.根据权利要求5所述的，其特征在于所述Cl C4的卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；Cl C4的腈类包括乙腈或丙腈；Cl C4的醇类包括甲醇或乙醇；Cl C4的酮类包括丙酮或丁酮；Cl C8的乙酸酯包括乙酸乙酯或乙酸甲酯；Cl C4的醚包括乙醚或四氢呋喃；C3 C4的酰胺包括二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺； C6 ClO的含苯溶剂包括甲苯、二甲苯或氯苯。7.根据权利要求6所述的，其特征在于步骤(a)中的有机溶剂为四氢呋喃。8.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(a)中所用催化剂为钯碳、氢氧化钯、乙酸钯、钼碳、二氧化钼或镍，且所述催化剂的用量为具有式I化合物的重量的5 50%。9.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(a)中氢化时的压力为1 100Kg/m210.根据权利要求9所述的，其特征在于步骤(a)中氢化时的压力为4 20Kg/m211.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(a)中氢化时的反应温度为0 100°C。12.根据权利要求11所述的，其特征在于步骤(a)中氢化时的反应温度为10 30°C13.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(a)中所述的反应时间为0. 5 5小时。14.根据权利要求1所述的，其特征在于在步骤(a)反应完成后的60分钟内执行步骤(b)。15.根据权利要求14所述的，其特征在于在步骤(a)反应完成后的20分钟内执行步骤(b)。16.根据权利要求15所述的，其特征在于步骤(b)中所述的pH 值为3 6。17.根据权利要求16所述的，其特征在于步骤(b)中所述的有机碱为芳香含氮杂环、脂肪族三元胺或脂肪族二元胺。18.根据权利要求17所述的，其特征在于所述芳香含氮杂环有机碱包括吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或吡咯；脂肪族三元胺有机碱包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶或三丁胺；脂肪族二元胺有机碱包括乙二胺、丙二胺、丁二胺、哌啶、吗啉、 甲基乙基胺或四氢吡咯。19.根据权利要求18所述的，其特征在于步骤(b)中所述的有机碱为N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或4- 二甲氨基吡啶。20.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(c)中的有机溶剂包括Cl C4的腈类、Cl C4的醇类、Cl C4的酮类、Cl C4的醚或C3 C6的酰胺。21.根据权利要求20所述的，其特征在于所述Cl C4的腈类包括乙腈或丙腈；Cl C4的醇类包括甲醇、乙醇或异丙醇；Cl C4的酮类包括丙酮或丁酮；Cl C4的醚包括四氢呋喃；C3 C6的酰胺包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-吡咯烷酮。22.根据权利要求21所述的，其特征在于步骤(c)中的有机溶剂为丙酮或乙醇。23.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(c)中结晶温度为 0 100°C。24.根据权利要求23所述的，其特征在于步骤(c)中结晶温度为0 25°C25.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤(c)中结晶时间为 0. 5 3小时。26.根据权利要求1至25任一项所述的，其特征在于，所述制备方法还包括(d)将步骤(c)所得比阿培南结晶加入到水和有机酸中，再加入醇或酮重结晶。27.根据权利要求26所述的，其特征在于步骤(d)中的醇为 Cl C4的醇类，酮为Cl C4的酮类。28.根据权利要求27所述的，其特征在于步骤(d)中的醇为乙醇，酮为丙酮。29.根据权利要求26所述的，其特征在于步骤(d)中的有机酸为Cl ClO的脂肪酸或C7 ClO的芳香酸。30.根据权利要求28所述的，其特征在于所述Cl ClO的脂肪酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丁二酸、丙二酸、草酸、柠檬酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种比阿培南的制备方法，其包括以下步骤：（ａ）以具有式Ｉ化合物为原料，在水和有机溶剂的混合液中，与Ｈ２进行催化氢化反应，脱除保护基Ｒ；其中Ｒ为羧基保护基；（ｂ）滤除步骤（ａ）反应所用催化剂后加入有机碱调节ｐＨ值或在步骤（ａ）反应液中加入有机碱调节ｐＨ值后滤除反应所用催化剂；分液，则水相含有比阿培南；（ｃ）向步骤（ｂ）所得比阿培南水溶液中加入有机溶剂，析出比阿培南结晶。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘相奎，袁哲东，朱雪焱，杨玉雷，沈裕辉，俞雄，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31
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