本发明专利技术公开了一种用于骨或软骨修复与治疗的多醛基海藻酸钠交联聚磷酸钙／壳聚糖的复合支架，以及支架材料的制备与应用。支架材料由聚磷酸钙、壳聚糖和多醛基海藻酸钠为原料制备而成。本发明专利技术的复合支架材料，由于其主要组分的有机相多醛基海藻酸钠交联的壳聚糖基体源于天然，因此安全无毒，有良好的生物相容性和生物降解性，且表面存在细胞识别信号，可为骨或软骨的再生和重建提供物理支架和最佳的化学环境，其网络结构使得材料力学性能得到了很大的提高。另外，其无机增强相聚磷酸钙的成分与人体骨组织的无机成分基本一致，并具有促进骨或软骨生长的活性和可控降解性。本发明专利技术的复合材料可在作为骨或软骨的缺损修复及组织工程支架、药物缓释载体中应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及骨或软骨缺损修复材料
，具体来说是涉及一种包含无机 /有机相的复合支架材料，同时本专利技术还涉及复合支架材料的制备方法及应用。
技术介绍
骨骼是人体的支架，担负着支持、保护、承重、造血、贮钙、代谢等功能， 是人体重要的组织器官。临床上常因创伤、肿瘤、感染、先天性缺陷等原因导致 骨组织坏死、缺损及病变，是临床多发病症，属于关节部位的软骨的病变和缺损 更是常见和多发病。随着人口老龄化和各种创伤的增加，对生物医学材料尤其是 硬组织(骨、牙)替代材料的需求也持续增长，具有量大而广的特点。1998年全 球生物材料产业的年交易额己达120亿美元，其中涉及硬组织修复和替代材料的 约为23亿美元。而在中国每年由于车祸、疾病等原因造成的骨缺损患者达到300 多万，骨质疏松患者高达6300万。随着人们生活水平的不断提高和保健意识的 不断增强，骨或软骨组织修复的需求呈逐年递增趋势，有关骨或软骨修复材料和 组织工程的临床应用前景极为广阔，因此，骨或软骨修复材料的开发研究具有重 大的意义。1993年，Science杂志提出了组织工程的概念，即应用组织工程学和生命 科学原理生长出活的替代物，用以修复、维持和改善人体组织和器官的功能， 达到提高生活与生存质量、延长生命活动的目的。信号因子(生长因子、诱导因 子)、支架材料和靶细胞是构成组织工程的三要素。依据组织工程的原理，科学家开始对人体最基本的组织一骨进行了组织工 程化的研究。将分离的自体高浓度成骨细胞、骨髓基质干细胞或软骨细胞，经体 外培养扩增后种植于一种天然或人工合成的、具有良好生物相容性、可被人体逐 步降解吸收的细胞支架上，通常是一种可降解的生物材料。这种生物材料支架可 为细胞提供生存的三维空间，有利于细胞获得足够的营养物质，进行气体交换，排除废料，使细胞在预制形态的三维支架上生长，然后将这种细胞杂化材料植入 骨缺损部位，在生物材料逐步降解的同时，种植的骨细胞不断增殖，从而达到修 复骨组织缺损的目的。在骨组织工程中，理想的支架材料应具有良好的生物相容 性及生物学活性，可控降解性和足够的力学强度、易加工和易消毒性等。目前，对于骨组织工程支架材料的研究主要集中在生物陶瓷，高分子材料和 复合材料等。生物陶瓷又称生物医用无机非金属材料，与高分子材料和金属材料 相比，生物陶瓷在人体内极其稳定，压縮强度高，对生物组织有良好的相容性与 亲和性，且耐腐蚀，无毒副作用，几乎看不到与生物组织的排斥反应；高分子材 料具有韧性好、容易加工等特点，因此,在骨修复领域也有广泛的研究和应用。近 年来，天然高分子材料在骨组织工程和骨修复领域中的应用方面的报道层出不 穷。该类材料的特点是生物相容性好，有利于细胞粘附，增殖和分化，缺点是缺 乏必要的机械强度。传统骨修复材料具有降解速率不可控和力学强度低等缺陷使其在临床应用 上受到很大的限制，而无机/有机复合支架材料是改善传统骨组织工程支架材料 的降解速率和力学性能的重要趋势，而成为该领域的研究热点。无机材料一般通过两种方法和有机材料复合。 一种是物理混合法将颗粒状 的无机材料和液态有机材料混合制成膏状可注射复合物，通过无机材料的自固化 形成固体组织工程支架或者直接将二者混合，利用有机相的熔融等特性将二者紧 密地结合起来；化学自交联法是将有机预聚物、交联剂和无机物混合后，通过化 学交联反应使预聚体形成包埋无机物，结合更紧密，机械性质更优良的三维网状 复合物。物理混合法和化学交联法两种复合方法，前者仅是进行物理的混合，陶瓷颗 粒只是松散的分布在有机相中，不能有较好的结合效果。化学交联固化法能使复 合物获得优良的机械性能，但仍存在缺陷，即交联时要使用各种引发剂和交联剂 如光引发剂、金属离子交联剂、共价交联剂(戊二醛、碳二亚胺等)。光敏物质 和较长的辐照时间限制了光引发聚合方法的应用。金属离子交联则会引起金属离 子在体内的释放，从而引起毒副作用。大多数可以与高分子进行交联反应的交联 剂，如戊二醛，聚环氧化合物和异氰酸酯等本身都具有较高毒性，植入体内，会 随着高分子基材的降解而逐步释放出来，引起毒副作用。原料和降解产物的毒性使这些体系难于用作组织工程支架，因为即使很低浓度的毒性试剂渗透到体液中 都会造成灾难性的后果。因此，急需研究开发安全无毒的天然聚合物体系。聚磷酸钙(CPP)是由磷酸二氢钙通过分子间縮聚反应而生成的，是一种无 机聚合物。这种聚合物不同于一般的碳链有机高分子聚合物，CPP的聚合物主 链以-P-O-P-为主，CPP具有无机材料的一般性能——高硬度和高强度，又有高 分子材料的特点——大分子链对材料性能有重要影响。它既可以利用聚合物的特性，改变材料的聚合度等结构参数对其性能进行影响；也可以利用钙离子与-P-O-以离子键相互结合。近年来国内外的研究表明CPP在生理环境中具有较好的降解 性能，更为重要的是其良好的生物相容性及成骨活性，这为解决骨修复和骨组织 工程支架材料的可控降解问题提供了新思路。从材料学与工程的观点，组织可视同细胞复合材料，它由具功能作用的细胞 和其分泌的细胞外基质(ECMs )组成。ECMs提供细胞信息，细胞则指导ECMs的 合成。ECMs是由蛋白质和糖胺聚糖(GAGs )构建的物理和化学交联网络。壳聚 糖是e(1—4)键合D-葡糖胺残基和不同数目的无规N-乙酰基葡糖胺残基组成 的线性多糖,其结构中的N-乙酰基葡糖胺存在于细胞外基质(ECMs )中的糖胺 聚糖(GAGs)，如透明质酸中，因此壳聚糖的结构类似于糖胺聚糖。壳聚糖具有 良好的生物相容性，可调节的生物降解性能，还能通过各种途径如相分离、纤维连 接和溶液浇注等方法制备成具有不同微观形貌宏观形状，并且具有一定力学强 度，适应不同部位的组织缺损修复要求的三维多孔支架。海藻酸钠是从褐藻中分离出来的一种天然线性多糖，由i-4键合的e-D-甘 露糖醛酸(M单元)和a-L-古洛糖醛酸(G单元)残基组成。因为其具有良好 的生物相容性而被广泛的研究。海藻酸钠含有顺二醇结构，已有研究报道可以使 用氧化顺二醇的方式加快高分子量的海藻酸盐的降解速率，并同时得到具有活性 反应基团的醛基，有人更进一步的将氧化得到的醛基化海藻酸盐与明胶交联制备 了一种水凝胶体系，用于药物控释，得到良好的效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的具有多孔结构，塑型方便，具有一定的力学 强度和可控降解性，生物相容性优良的复合骨架材料——多醛基海藻酸钠交联聚磷酸钙/壳聚糖的复合支架。本专利技术的另一目的在于提供一种制备多醛基海藻酸钠交联聚磷酸钙/壳聚糖 的复合支架的方法，该制备方法工艺简单，易于控制。本专利技术的目的还在于提供一种多醛基海藻酸钠交联聚磷酸钙/壳聚糖的复合 材料在作为骨或软骨缺损修复及组织工程支架、药物缓释载体中的应用。本专利技术提供的多酸基海藻酸钠交联聚磷酸钙/壳聚糖的复合支架，是由聚磷 酸钙、壳聚糖和多醛基海藻酸钠为原料制备而成。所述原料的重量配比为，聚磷 酸钙2-90%，壳聚糖2-90%，多醛基海藻酸钠4-10%。在上述技术方案中，所述多醛基海藻酸钠可以是采用下述方法制备的多醛基海藻酸钠a、 将海藻酸钠溶于蒸馏水配制成质量浓度为1-5%的溶液；b、 将高碘酸钠加入蒸馏水中，室温下避光搅拌，使其成为本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种多醛基海藻酸钠交联聚磷酸钙／壳聚糖的复合支架，其特征在于由聚磷酸钙、壳聚糖和多醛基海藻酸钠为原料制备而成。
【技术特征摘要】
1、一种多醛基海藻酸钠交联聚磷酸钙/壳聚糖的复合支架，其特征在于由聚磷酸钙、壳聚糖和多醛基海藻酸钠为原料制备而成。2、 根据权利要求1所述的多醛基海藻酸钠交联聚磷酸钙/壳聚糖的复合支 架，其特征在于所述原料的质量配比为聚磷酸钙2-90%，壳聚糖2-90%，多醛基 海藻酸钠2-10%。3、 根据权利要求1或2所述的多酸基海藻酸钠交联聚磷酸钙/壳聚糖的复合 支架，其特征在于所述的多醛基海藻酸钠为按照下述方法制备的多醛基海藻酸 钠a、 将海藻酸钠溶于蒸馏水配制成质量浓度为1-5%的溶液；b、 将高碘酸钠加入蒸馏水中，室温下避光搅拌，使其成为均一的溶液或过 饱和溶液，；c、 将步骤b中的溶液，按照高碘酸钠的摩尔数与海藻酸钠单体单元的摩尔 数比在l: 3-3: l之间的比例，倒入步骤a的溶液中，避光进行氧化反应；d、 待反应进行了 12-24 h后停止反应，加入与初始高碘酸钠等摩尔的乙二 醇于反应液中，避光继续搅拌以终止反应；e、 用l-10倍于反应液体积的乙醇将海藻酸钠沉淀出来，所得沉淀加蒸馏水 溶解，加入海藻酸钠质量0. 5-4倍的氯化钠，用等体积乙醇将海藻酸钠沉淀出来， 重复2-5次；f、 沉淀经干燥即得到固体多醛基海藻酸钠。4、 根据权利要求3所述的多醛基海藻酸钠交联聚磷酸钙/壳聚糖的复合支 架，其特征在于步骤c所述的氧化程度可通过碘量滴定法测定反应液中残余高碘 酸钠的浓度来计算得到，其中氧化程度(％)=(被氧化的海藻酸钠单体单元的摩 尔数/海藻酸钠的总的单体单元摩尔...
【专利技术属性】
技术研发人员：万昌秀，王践云，余喜讯，张小华，宋巍，田猛，陈峰，李华，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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