复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球，所述微球为球形，微球表面为多孔型结构，它由：壳聚糖3～20重量份，京尼平0.1～1重量份，香草醛0.01～25重量份，乳化剂20～30体积份，分散介质1000～3000体积份等原料制成；其制备方法包括壳聚糖溶液的配制、京尼平溶液的配制、香草醛溶液的配制、乳化制备缓控释微球等步骤。本发明专利技术使用京尼平和香草醛复配作为交联剂与壳聚糖共同交联得到缓控释微球，具有生物相容性和生物可降解性，克服了京尼平交联微球强度过高而释放缓慢以及香草醛交联微球极低的溶胀耐受性等缺点，使得微球的释放时间更适合人体对药物的释放要求，提高了微球释放的可控性。本发明专利技术适用于复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球的制备。

Slow controlled release microsphere of crosslinked chitosan crosslinked by composite biological crosslinking agent and preparation method thereof

The present invention discloses controlled-release microspheres a compound biological crosslinking agent of chitosan microspheres, the spherical microspheres for porous structure, which comprises 3 to 20 parts by weight of chitosan genipin, 0.1 to 1 parts by weight, 0.01 to 25 parts by weight of vanillin, emulsifier 20 ~ 30. A product of 1000 to 3000, the dispersion medium volume and other raw materials; the preparation method comprises chitosan solution, genipin solution, vanillin solution, emulsion preparation of controlled-release microspheres. The present invention using genipin and vanillin was used as crosslinking agent and chitosan crosslinked by common controlled-release microspheres with biocompatibility and biodegradability, overcome the genipin crosslinked microspheres of high strength and slow release and swelling resistance defects such as vanillin crosslinking microspheres is extremely low, the release time is more suitable for the body to release microspheres the drug, which improves the controllability of the release microspheres. The invention relates to a preparation method of a slow release controlled release microsphere for crosslinking chitosan with a compound biological crosslinking agent.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，涉及一种缓控释微球及其制备方法，具体涉及一种复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球及其制备方法。
技术介绍
目前，在壳聚糖利用乳化交联法制备缓控释微球的领域中，大部分交联剂采用的是化学合成的交联剂，如甲醛、戊二醛、乙二醛等醛类化合物，其特征反应为碳氧双键的亲核加成反应，交联键是亚胺键，由于交联剂都是直链结构，因此交联比较容易，成球效果较好。这些化学合成的醛类交联剂被归为有毒试剂，使制得的壳聚糖微球在体内释放过程中存在一定的安全问题，使其市场应用受到极大的限制。京尼平为一种天然交联剂，具有羟基、酯基以及缩醛等多个活性官能团，其中主要是京尼平的酯基和烯碳原子分别与壳聚糖分子中氨基发生交联反应，交联键主要是酰胺键，因此形成的微球网状结构非常紧密，硬度较大，在体内对药物的释放主要通过微球溶胀后的孔道，因此，不容易被降解而使释放过于缓慢，如文献ZhangY,YuY,ShiX,etal.Studyonthepreparationofgenipincrosslinkedchitosanmicrospheresofresveratrolandinvitrorelease[J].JournalofPolymerResearch,2013,20(7):1-10.中所述的京尼平单一交联的壳聚糖缓控释微球在pH7.4时释放药量约为10%左右，在pH3.6时释放药量约为30%左右，以此可得知单一京尼平交联壳聚糖微球的溶胀性较>差，微球释放药物缓慢且释放量低。另一种生物交联剂香草醛也被用于制备壳聚糖的缓控释微球中。香草醛的活性基团羰基与壳聚糖分子中氨基发生Schiff反应形成亚胺，同时香草醛中的羟基与壳聚糖之间形成氢键，由于在此交联过程中形成的氢键的强度低，对环境条件非常敏感，容易被破坏，使得微球进入人体后极短的时间内迅速溶胀降解，将药物释放，往往达不到预期的缓释时间。比如单一香草醛交联壳聚糖的缓控释微球加入到在水溶液中，10分钟后已经完全崩解成不均匀的液态物，因此香草醛交联壳聚糖微球的缓释性能差，不适合制备包覆药物的微球。由上述可知，京尼平和香草醛均为在植物中分离纯化得到的天然生物提取物，较化学交联剂的毒性均低，但是单独使用京尼平或单独使用香草醛制备出的缓控释微球的缓控释效果较差，要么释放太慢，要么释放太快，因此研究一种能够控制缓控释释放时间的微球具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题，是提供一种复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球及其制备方法，使用京尼平和香草醛复配作为交联剂与壳聚糖共同交联得到缓控释微球，其缓控释性能介于京尼平或香草醛单一交联壳聚糖微球的缓控释性能之间，使用复配交联剂制备的微球进入人体后经酶代谢释放出的壳聚糖具有生物相容性和生物可降解性，交联剂京尼平无任何细胞毒性，香草醛作为国家规定允许的食用香料，具有无毒无害等特点。复配交联剂制备的微球与传统的单一交联剂所制备的微球相比，克服了京尼平交联微球强度过高而释放缓慢以及香草醛交联微球极低的溶胀耐受性等缺点，使得微球的释放时间更适合在人体对药物的释放要求，同时调整复配交联剂的比例，提高了微球释放的可控性，有利于壳聚糖缓控释剂型在生物医学领域中的应用。为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是：一种复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球，所述微球为球形，微球表面为多孔型结构，制成其有效成分的原料包括：壳聚糖3～20重量份，京尼平0.1～1重量份，香草醛0.01～25重量份，乳化剂20～30体积份，分散介质1000～3000体积份；上述重量份数与体积份数的比例关系为克：毫升；所述的分散介质为紫苏籽油，或为紫苏籽油与其它分散介质组成的复配型分散介质；所述的其它分散介质为大豆油、橄榄油、月见草油或榛子油中的一种，或至少两种的混合物。作为本专利技术的一种限定，所述的乳化剂为Span-80、Span-85、Twen-80、Twen-85、Poloxamer、OP-10中的一种，或至少两种的混合物。作为本专利技术的另一种限定，所述的复配型分散介质为体积比为1：1～25的紫苏籽油和其它分散介质。本专利技术还提供了上述的复配型生物交联剂交联壳聚糖缓控释微球的一种制备方法，按照以下步骤顺序进行：(1)壳聚糖溶液的配制将质量浓度为1～20%的乙酸溶液60～1000ml和壳聚糖混合搅拌均匀，静置待气泡消去，得重量体积比浓度为2～5%的壳聚糖溶液A；(2)京尼平溶液的配制将京尼平加入到蒸馏水中，25～60℃下搅拌0.5～3h，降至室温，得重量体积比浓度为0.5～2%的京尼平溶液B；(3)香草醛溶液的配制将香草醛加入到丙酮中，室温下搅拌，得重量体积比浓度为1～5%的香草醛溶液C；(4)乳化制备缓控释微球将壳聚糖溶液A加入到事先配好的含乳化剂的分散介质中，搅拌，调节混合物的温度，得混合均匀的混合液D；另取上述京尼平溶液B和香草醛溶液C加入混合液D中,搅拌，进行固化，控制固化过程中的温度和固化时间，离心分离，乙酸乙酯清洗，抽滤，干燥，即得复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球。作为本专利技术的一种限定，所述的步骤（4）中调节混合物的温度为15～60℃；固化温度为25～50℃；固化时间为2～10h。作为本专利技术的另一种限定，所述的步骤（4）中的乳化剂与分散介质的体积份数比为1：50～100。本专利技术还有一种限定，所述的步骤（4）中的京尼平溶液B和香草醛溶液C的体积比为1：0.05～10。由于采用了上述的技术方案，本专利技术与现有技术相比，所取得的技术进步在于：本专利技术所提供的微球由香草醛和京尼平复配交联壳聚糖制得，其溶胀性要高于京尼平单一交联壳聚糖微球的溶胀性，并且没有出现崩解成不均匀液态的现象，实现了制备微球的缓控释性能介于京尼平或香草醛单一交联壳聚糖微球的缓控释性能之间；并且微球表面为多孔型结构，微球品质均一，粒径在1～80微米之间，溶胀率为210～320%。在生物交联剂的选择过程中发现并非所有的生物交联剂都能够制备出粒径和溶胀率均合适的微球。本专利技术反应过程中的操作条件比较容易控制，香草醛和京尼平复配与壳聚糖分子之间发生的交联是多基团、多种交联机理交联，为了保证交联的顺利进行，实现微球在体内释放药物的缓控释目的，整个制备过程需要调整京尼平和香草醛复配交联剂的比例，并同时调节复配交联剂与壳聚糖的重量比，控制搅拌的强度和反应温度，调节京尼平和香草醛复配交联剂加入乳化分散介质的速度，同时调整京尼平和香草醛之间的比例以及加入到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球，所述微球为球形，微球表面为多孔型结构，其特征在于：制成其有效成分的原料包括：壳聚糖    3～20重量份，京尼平    0.1～1重量份，香草醛    0.01～25重量份，乳化剂 20～30体积份，分散介质  1000～3000体积份；上述重量份数与体积份数的比例关系为克：毫升；所述的分散介质为紫苏籽油，或为紫苏籽油与其它分散介质组成的复配型分散介质；所述的其它分散介质为大豆油、橄榄油、月见草油或榛子油中的一种，或至少两种的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球，所述微球为球形，微球表面为多
孔型结构，其特征在于：制成其有效成分的原料包括：
壳聚糖3～20重量份，京尼平0.1～1重量份，
香草醛0.01～25重量份，乳化剂20～30体积份，
分散介质1000～3000体积份；
上述重量份数与体积份数的比例关系为克：毫升；
所述的分散介质为紫苏籽油，或为紫苏籽油与其它分散介质组成的复配型分散介质；
所述的其它分散介质为大豆油、橄榄油、月见草油或榛子油中的一种，或至少两种的混合
物。
2.根据权利要求1所述的复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球，其特征在于：所
述的乳化剂为Span-80、Span-85、Twen-80、Twen-85、Poloxamer、OP-10中的一种，或至少两
种的混合物。
3.根据权利要求1所述的复配型生物交联剂交联壳聚糖的缓控释微球，其特征在于：所
述的复配型分散介质为体积比为1：1～25的紫苏籽油和其它分散介质。
4.权利要求1-3中任一项所述的复配型生物交联剂交联壳聚糖缓控释微球的一种制备
方法，其特征在于它按照以下步骤顺序进行：
(1)壳聚糖溶液的配制
将质量浓度为1～20%的乙酸溶液60～1000ml和壳聚糖混合搅拌均匀，静置待气泡消
去，制得重量体积...

【专利技术属性】
技术研发人员：张越，付雅静，牛召环，董新蕊，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：河北;13