含有活性化合物的熔融物的水下成丸制造技术

制备丸剂的方法，其中所述丸剂含有均匀分散在基于至少一种热塑性聚合物的基质中的生物活性物质，其中的聚合物在水基介质中具有ｐＨ依赖性的溶解性，所述方法通过把熔融的起始物质均匀混合，再挤压，然后经成形来制备，其包括在冷却基质中进行的成形步骤，其中所述丸剂在该冷却基质中是不溶的或不分散的。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过熔融挤压和水下成丸方式制备含活性化合物的丸剂的方法，所述丸剂以热塑性聚合物为基质，本专利技术还涉及相应的丸剂及其应用。对于塑料丸剂的工业生产来说，对于热塑性材料，水下成丸方法一般被认为是有效的成丸方法。已经有相应文献例如DE-A 2646309、US-A-4264553或US-A5143673记载了相应的设备和方法。在这些文献中，通过有孔盘直接把热塑性熔融物从挤塑机挤到液体冷却介质(在此为水介质)中。通过位于有孔盘上的剪切装置把挤出的塑料束分成丸剂，然后通过一般的循环水转运、分离和干燥。经此液体冷却方法，有可能均匀地、连续地和以工业规模产生非常小体积的颗粒，所述体积可小至毫米范围以下。通过应用具有高热容量和高传热性的冷却介质例如水，此时不起泡塑料的丸剂被迅速冷却，并且不粘在一起，从而可以产生非常均匀的形状和大小。相反，通过空气冷却应用模面切开方式用于成丸时，非常难以挤出丝条，这是因为传热慢并且传热性不好的原因。通过与进食同时给药方式，或加入到饮食中作为添加剂方式，把含有活性成分例如含有维生素作为活性化合物的制剂给人和动物服用以维持其健康。大部分所制造的维生素、维生素样物质或其它食物添加物的制剂是动物营养所需要的。由于通常所用的饲料是具有平均粒子大小为0.3-0.5mm的原料粉，因此所加入的食品添加剂(为防止分离)必须具有大致相同的体积和均匀性。为了产生药物的丸剂，均匀的粒子大小也是非常重要的，因为其溶解行为和与此相关的生物利用度取决于粒子大小。以前所用的药物丸剂、食品添加物或食品添加剂在生产时通常以复杂和昂贵的研磨、成丸和喷雾方法进行。含有活性化合物的制剂以熔融挤压方式制备，这些是本领域技术人员所公知的。例如在EP-A 240904和EP-A 240906中公开了水溶性聚合物熔融物的挤出，其中熔融物含有活性化合物，优选乙烯基吡咯烷酮的共聚物。EP-A 240906还描述了含有活性化合物的混合物的熔融物的挤出，所述混合物有甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物、巴豆酸和乙酸乙烯酯的共聚物、和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物。它们通过注射成型或挤挤压后经塑料束成型，例如通过模面切割形成丸剂或形成片剂。在所有的所述实施例中，成型都在空气中进行。这样生产的药物剂型通常是水溶性的。因此，例如在DE-A-19536387中还描述了含维生素的产品的熔融挤压和成型。应用水溶性的热塑性羟丙基纤维素作为基质。尤其在此实施例中，维生素C或β-胡萝卜素与羟丙基纤维素一起的熔融体。通过成型轧光机制成片剂。另外，还提到过通过模面切割水溶性基质形成丸剂。虽然可以通过熔融挤压和随后的空气成丸方式制备这样的水溶性制剂，但这些方法具有缺点因为传热性差，这种方式通常不能达到需要的(小)粒子体积、均匀性和大规模可行性。本专利技术的一个目的是开发一种生产含活性化合物的制剂例如药物或食品添加剂的廉价的简单方法，所述药物或食品添加剂本身能在水中或在胃肠道中溶解或分散。我们已经发现如果应用在某pH范围内为水不溶性但在另一pH范围为水溶性的聚合物，把含有活性化合物的混合物和该聚合物同时熔融挤出，则可以令人惊奇地达到此目的。因此，发现了一种通过把熔融的起始原料混合然后挤压并成型来制备含有生物活性物质的丸剂的方法，其中所述生物活性物质均匀地分散在基于至少一种热塑性聚合物的基质中，所述聚合物在水基质中具有pH-依赖性的溶解度，该方法包括在丸剂不能溶解或不能分散的冷却介质中进行成型步骤。为了实施本专利技术的方法，把起始原料混合形成均匀的熔融物。例如该步骤可以这样进行把固体起始原料的物理预混合物加入到合适的挤压机或捏合机中，用机械能和热能熔融混合物，然后通过有孔盘或喷嘴板把热的不起泡塑料的熔融物直接转移到液体冷却介质中。如果该液体制剂还含有液体成分，最好是通过计量泵将这些物质单独加入。如果应用热不稳定活性化合物，下列方法也是可取的首先制备热塑性聚合物和(如果需要)其它制剂辅料的熔融物，然后仅仅加入活性化合物。优选在螺杆挤压机特别是双螺杆挤压机(优选顺旋转方向)进行熔融步骤。本专利技术的方法优选在不含溶剂的条件下进行。在应该必须将一种或多种溶液形式的起始物质加入到混合物中的情况下，可以在下游挤压区用真空除去所用的溶剂。这样挤压出来的不起泡热塑性物质不再含有溶剂。根据混合物的组成不同，起始原料可以在50-300℃、优选70-250℃下熔融。通过装备在有孔盘或喷嘴板上的切割装置把挤出的塑料束分成小丸，然后通过优选再循环的冷却介质将其移开，分离并干燥。合适的冷却介质为例如液体烃如石蜡或芳烃或优选水。根据本专利技术，如果用水作为冷却介质，用酸或碱调节水的pH值使得含有活性化合物的基质本身不会在其中溶解或分散。根据本专利技术，预期溶解或分散在水中的小丸不多于1g/l。通过应用高热容量和高热转移性的冷却介质例如水，迅速冷却不起泡塑料丸剂，它们不粘在一起并且形状和大小非常均匀。优选的是产生的丸剂平均粒子大小为0.1-5mm，优选0.3-3mm。理论上，本专利技术的方法适合制备含有生物活性物质的丸剂，其中一种或多种生物活性物质均匀地分散于基于热塑性聚合物的基质中。根据本专利技术，“均匀分散”同时表示生物活性物质在分子水平上分散在基质中，这常常称为“固体溶液”。可以应用的生物活性物质通常是所有用于在人或动物胃肠道中释放的物质。例如，其可以是活性药物化合物、维生素、维生素样物质、类胡萝卜素、酶、激素、氨基酸或“营养剂”(“nutraceuticals”)，也就是说食品添加剂和饮食性组合物。另外，还可以配制活性植物保护化合物、洗涤剂成分、增香剂和调味剂或上面描述的其它活性物质。本专利技术的方法和本专利技术的设备适合制备生物物质的微粒制剂。本专利技术的生物活性物质是那些能够引起生物体生物效应的物质。本专利技术的方法适合于例如配制下列物质或其生理学上可接受的盐，其中所述盐还可以在挤压机中就地制备。-抗感染组合物阿昔洛伟、氨基苷类、两性霉素B、吡咯抗霉菌剂、克霉唑、伊曲康唑、sepraconazole、克林霉素、头孢菌素、氯霉素、红霉素、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、氟胞嘧啶、更昔洛伟、灰黄霉素、回旋酶抑制剂、异烟肼、林肯酰胺、甲苯咪唑、甲氟喹、甲硝唑、硝基咪唑、新生霉素、铂化合物、多粘菌素B、吡喹酮、乙胺嘧啶、利福平、saquinavir、链霉素、磺胺药物、四环素、甲氧苄啶、万古霉素、齐多夫定；-解热剂、镇痛剂、抗炎剂、扑热息痛、布洛芬、酮洛芬、噁丙嗪、乙酰水杨酸、吗啡、奥哌那嗪、丙氧芬、保泰松；-抗生素利福平、灰黄霉素、氯霉素、环丝氨酸、红霉素、青霉素例如青霉素G、链霉素、四环素；-镇癫痫剂乙内酰脲、卡马西平；-镇咳剂和抗哮喘剂苯海拉明；-抗风温病药氯奎、消炎痛、金化合物、保泰松、氧保泰松、青霉胺；-催眠药巴比妥类药物，苯巴比妥、唑吡 、二氧代哌啶、酰脲类；-杀虫剂阿耳德林、迪厄耳丁、滴滴替、六六六；-除草剂烯菌酮、strobilurines；-抗精神病药，精神抑制药；培拉嗪、丙嗪、舒必利、甲硫哒嗪、氯丙嗪、安宁、三氟丙嗪、盐酸甲哌酮、氯氮平、risperidone、立血平；-安定剂；-抗抑郁剂氧化丙咪嗪、氟苯哌苯醚、乙氧苯氧甲吗啉、maclobemide；-提神药；-拟精神病药；-利尿剂；坎利酸钾、环利尿剂、速尿、氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备丸剂的方法，其中所述丸剂含有均匀分散在基于至少一种热塑性聚合物的基质中的生物活性物质，其中的聚合物在水基介质中具有ｐＨ依赖性的溶解性，所述方法通过把熔融的起始物质均匀混合，再挤压，然后经成形来制备，其包括在冷却介质中进行的成形步骤，其中所述丸剂在该冷却介质中是不溶的或不分散的。

【技术特征摘要】
DE 1999-9-10 19943501.41.制备丸剂的方法，其中所述丸剂含有均匀分散在基于至少一种热塑性聚合物的基质中的生物活性物质，其中的聚合物在水基介质中具有pH依赖性的溶解性，所述方法通过把熔融的起始物质均匀混合，再挤压，然后经成形来制备，其包括在冷却介质中进行的成形步骤，其中所述丸剂在该冷却介质中是不溶的或不分散的。2.权利要求1的方法，其中所用的冷却介质是水，其pH值调节至丸剂不溶或不分散时的pH值。3.权利要求1或2的方法，其中热塑性聚合物含有酸性基团或碱性基团，或者含有在酸或碱中不稳定的基团。4.权利要求1-3之一所述的的方法，其中所用的聚合物含有作为共聚单体的单烯键不饱和羧酸。5.权利要求1-4之一所述的方法，其中聚合物含有含有一...

【专利技术属性】
技术研发人员：A埃恩斯特，T克斯勒，G贝恩德尔，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]