包含纤维素醚的熔融挤出的组合物制造技术

熔融挤出的聚合物组合物包含a)至少一种纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，其中所述至少一种纤维素醚的MS(羟基烷基)为0.05至0.55，并且葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得[s23/s26-0.2*MS(羟基烷基)]为0.32或更小，其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】熔融挤出的聚合物组合物包含a)至少一种纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，其中所述至少一种纤维素醚的MS(羟基烷基)为0.05至0.55，并且葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得为0.32或更小，其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。【专利说明】包含纤维素醚的熔融挤出的组合物
本专利技术涉及包含纤维素醚的熔融挤出的组合物，以及涉及制备所述组合物的方 法。
技术介绍
大量目前已知的药剂在水中具有低溶解度，因此需要复杂的技术来制备剂型。大 量研究致力于使用制药可接受的水溶性聚合物与具有低水中溶解度的药剂的组合。使用水 溶性聚合物旨在降低药剂的结晶度，从而使溶解药剂所必需的活化能最低，以及旨在建立 药剂分子周围的亲水环境，从而改善药剂本身的溶解度以增加其生物利用度，即，其被个体 摄入后由个体的体内吸收率。但是，将水溶性聚合物与具有低水中溶解度的药剂简单共混 通常不会降低药剂的结晶度。 G.VandenMooter的"Theuseofamorphoussoliddispersions:A formulationstrategytoovercomepoorsolubilityanddissolutionrate，'，Drug DiscovToday:Technol(2011)，doi: 10. 1016/j.ddtec. 2011. 10. 002,讨论了制备无定形固 体分散体以通过改善溶解性差的药剂的溶解速率和程度来提高它们的生物利用度。两种最 常用的制备无定形固体分散体的方法据说是喷雾干燥和热熔挤出。前一种方法起始于药剂 和载体在常用有机溶剂或溶剂混合物中的溶液。该溶液使用喷嘴雾化，然后将溶剂快速蒸 发（数量级为毫秒）。极快的溶剂蒸发有助于形成固体分散体的无定形状态。 DallasB.Warren等人（JournalofDrugTargeting，2010 ;18 (10) : 704 - 731)已 经研究了使用水溶性纤维素醚作为聚合物沉淀抑制剂以改善水中溶解度差的药剂的吸收 率，所述纤维素醚例如为羧基甲基纤维素（CMC)，甲基纤维素（MC)，羟基乙基纤维素（HEC)， 和羟基丙基甲基纤维素（HPMC)。 S.L.Raghavan等人(InternationalJournalofPharmaceutics 212(2001)213 - 221)已经研究了羟基丙基甲基纤维素（HPMC)、甲基纤维素（MC)、聚乙烯基 吡咯烷酮（PVP)和聚乙二醇（PEG400)对醋酸氢化可的松（HA)的结晶的影响。 可替换地，固体分散体通过热熔融挤出制备。在最常见的方案中，经由料斗将粉末 共混物引入到具有旋转螺杆的加热机筒，其中在那里将粉末共混物异软化或部分或完全熔 融的状态剧烈混合，并将其移向模头，该模头使熔体作为线料、膜、小丸、片剂或胶囊成型。 施加的热量和剪切力的量、以及当挤出物离开模头时的冷却速率有助于形成固体分散体的 物理结构。膜特别适用于吞咽片剂有困难的人。当药剂以基本上无定形的非晶状态存在时， 制得无定形固体分散体，且该分散体在该状态在室温和压力可稳定延长的时间段。 W02011/119287公开了单层或多层膜，其中至少一个层的厚度为至少0. 125mm，并 且所述膜由以下组分的熔融挤出的聚合物组合物制备：a)水溶性聚合物，b)活性成分和c) 选自单糖和二糖、糖醇、低分子量水溶性聚合物、和交联羧基甲基纤维素的盐的辅料。聚环 氧乙烷和用丙二醇增塑的羟基丙基甲基纤维素公开于实施例。 W02011/119289A2公开了制备熔融挤出的膜的方法，其包括以下步骤：将以下组 分共混a)水溶性聚合物，b)活性成分，和c)任选的添加剂，使所述共混物经受熔融挤出， 以制备挤出的熔体，将挤出的熔体以1. 5至20的预拉伸比拉伸成厚度为至少0. 04mm的膜。 在实施例中公开的聚环氧乙烷。 欧洲专利申请EP0 872 233公开了固体分散体，其包含（a)洛韦胺（Ioviride) 和（b) -种或多种制药上接受的水溶性聚合物。固体分散体通过熔融挤出制备，其中将组 分（a)和（b)和任选的添加剂共混，将共混物加热以获得均匀的熔体，迫使获得的熔体穿过 一个或多个喷嘴，使熔体冷却，直到其凝固。将固体分散体产物碾磨或研磨成颗粒。将颗粒 配制成片剂或胶囊。在多种列出的水溶性聚合物中，据说羟基丙基甲基纤维素（HPMC)是优 选的，特别是HPMC2910,其包含约29wt%的甲氧基和约IOwt%的羟基丙氧基。 GeertVerreck等人的"Characterizationofsoliddispersionsof itraconazoleandhydroxypropylmethylcellulosepreparedbymeltextrusion,part I"，InternationalJournalofPharmaceutics251 (2003)，p. 165-174 公开了碾磨的溶体 挤出物制剂，其包含40wt%的伊曲康唑（itraconazole)和60wt%的HPMC，该制剂在超过6 个月的时间段是化学和物理稳定的，这可以通过不存在药剂的降解产物或重结晶证实。 但是，商购的羟基丙基甲基纤维素通常不容易与活性成分形成固体无定形分散 体，并且已知其具有窄的热加工窗口。热加工窗口定义为其中聚合物呈松弛状态但还未开 始热分解的温度区域。对于大多数已知的羟基丙基甲基纤维素，聚合物从刚性状态转变为 松弛状态的温度（玻璃化转变温度Tg)超过150°C，而分解温度则低至250°C。 因此，期望找到新型包含纤维素醚的熔融挤出的组合物。特别期望找到下述新型 组合物，其包含可与活性成分形成固体分散体、优选为固体无定形分散体并且可在合理宽 的加工窗口熔融挤出的纤维素醚。
技术实现思路
已经出乎意料地发现，包含纤维素醚和活性成分的聚合物组合物的固体分散体的 熔融挤出和制备可如下促进：有待熔融挤出的聚合物组合物包含至少一种其中醚取代基具 有特定的分布结构的纤维素醚。 本专利技术的一个方面是熔融挤出的聚合物组合物，其包含a)至少一种纤维素醚，b) 一种或多种活性成分和c) 一种或多种任选的添加剂，其中所述至少一种纤维素醚具有由 1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为 取代基，使得 所述至少一种纤维素醚的MS(轻基烧基）为0· 05至0· 55 并且 葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得 为 0· 32 或更小， 其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位 的两个羟基由甲基取代， 其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位 的两个羟基由甲基取代。 本专利技术的另一个方面是制备熔融挤出的聚合物组合物的方法，其包括以下步骤 i)共混a)至少一种纤维素醚，b) -种或多种活性成分和c) 本文档来自技高网...

【技术保护点】
熔融挤出的聚合物组合物，其包含a)至少一种纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，其中所述至少一种纤维素醚具有由1‑4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得所述至少一种纤维素醚的MS(羟基烷基)为0.05至0.55并且葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得[s23/s26‑0.2*MS(羟基烷基)]为0.32或更小，其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2‑位和3‑位的两个羟基由甲基取代，其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2‑位和6‑位的两个羟基由甲基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·S·格拉斯曼，T·L·罗杰斯，O·彼得曼，M·布拉克哈根，R·阿登，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US