本发明专利技术涉及一种获得富马酸喹硫平结晶的方法，具体的以水作为溶剂，采用加热溶解，冷却结晶的方式获得结晶型富马酸喹硫平，本发明专利技术还公开了采用所述方法获得的结晶型富马酸喹硫平制备的制剂。采用本发明专利技术中提到水结晶的富马酸喹硫平和辅料混合、制粒，加入润滑剂进行压片得到富马酸喹硫平片溶出速度特别的快，能有效的提高产品的生物利用度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及结晶型富马酸喹硫平的一种新的制备方法，以及用根据所述方法获得的结晶型富马酸喹硫平制备的制剂。
技术介绍
喹硫平是一种非典型抗精神病药，其结构与氯氮平相似，属于二苯二氮卓类衍生物，既保留了氯氮平的疗效特点，又克服了氯氮平可能引起的粒细胞缺乏、肥胖、抗胆碱能等不良反应。现以SEROQUEL (思瑞康)为商品名上市，作为单一疗法或是作为锂剂或双丙戊酸钠的辅助疗法用于精神分裂症的治疗，和与I型双向性障碍有关的急性狂躁性发作的治疗。喹硫平化学名:11-{4-)二苯并 硫氮杂卓} · 1/2富马酸盐。药物溶解性和溶解速度是药物在体内起效的关键影响因素。而结晶溶剂和方法往往会对药物的溶解性和溶解速度产品较大影响，现有技术公开的富马酸喹硫平通常采用乙醇结晶，所得的富马酸喹硫平溶于DMF，微溶于乙醇，极微溶于二氯甲烷，在水中几乎不溶。US4879288中提到了喹硫平的盐酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐等喹硫平的可药用盐， 其中富马酸盐就是从乙醇中结晶出来的。中国专利CN101676275公开了用二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯进行结晶，特别提到了用乙酸乙酯进行重结晶获得结晶型富马酸喹硫平的方法。W02004078735公开了多种溶剂结晶方法，包括丙酮、甲基叔丁基醚、甲醇氯仿混合溶液等。US20030216376公开了富马酸喹硫平的多晶型，包括Form I和Form II，提到的结晶溶剂有二甲亚砜、1-甲基_2吡咯烷酮、二甲基乙酰胺等溶剂。上述文献公开的结晶方法均使用了各种有机溶剂，不利于保护环境和节约生产成本。W003080065公开了富马酸喹硫平的多晶型，提到了多种结晶溶剂，包括用水结晶的方法，但其富马酸喹硫平与水的比例为1 15，且需要加热回流过程。该方法用水量较大，能耗较高，不利于节约资源和降低生产成本。已有一些公开的文献报道了富马酸喹硫平制剂制备方法，例如CN1219879A实施例12，采用微晶纤维素、乳糖、磷酸二氢钙作为填充剂，采用湿法制粒工艺制备。
技术实现思路
本专利技术提供了一种获得结晶型富马酸喹硫平的方法，包括以下步骤a)将富马酸喹硫平与水混合得到混合物A ；b)加热混合物A使富马酸喹硫平完全溶解，获得澄清溶液B ；c)搅拌状态下冷却溶液B析出结晶型富马酸喹硫平C ；d)进一步的，干燥结晶型富马酸喹硫平C。根据本专利技术提供 的方法，混合物A中富马酸喹硫平与水的质量比为1 3 1 8， 优选为1 4 1 6。根据本专利技术提供的方法，加热混合物A得到澄清溶液B的温度为40 100°C，优选为55 95°C，更优选为80 95°C。由于富马酸喹硫平在水中的溶解度随温度升高而增大，当富马酸喹硫平与水的质量比为1 3时，至少需要加热到95°C才能使富马酸喹硫平完全溶解，可以预见，随着用水量的增加，获得澄清溶液的温度会逐渐降低。在工业化生产中，可以根据设备性能，水资源和能源消耗的总成本，选择最优的生产方案。这在本专利技术的启示下，是不需要经过创造性劳动就能够实现的。根据本专利技术提供的方法，可以采用过滤的方式收集冷却析出的结晶型富马酸喹硫平，然后再将结晶进行干燥，例如在60°C的条件下干燥4小时，得到富马酸喹硫平结晶，干燥失重彡1.0%。根据本专利技术提供的方法，采用水做溶剂，克服了采用有机溶剂带来的环境污染和高成本，并且按照本专利技术提供的方法只需要采用3 8倍质量的水做溶剂，而按照专利 US4879288中提到的方法则需要大约16倍质量的乙醇进行结晶，W003080065公开的水结晶工艺需要15倍质量的水，并且需要加热回流，相比较而言，本专利技术提供的方法有显著的成本和产量优势。XRD图谱(见附图1)显示，根据本专利技术的方法获得的富马酸喹硫平结晶的晶型与 US20030216376公开的有机溶剂结晶的Form I基本一致。另外根据本专利技术的方法获得富马酸喹硫平结晶在制剂中具有很好的溶出特性。因此，本专利技术还提供一种富马酸喹硫平药物组合物，含有有效剂量的根据本专利技术所述方法制备的结晶型富马酸喹硫平，和药学上可接受的载体。本专利技术所述的富马酸喹硫平药物组合物，其剂型优选片剂和胶囊，更优选的是片剂。本专利技术人发现，以根据本专利技术方法获得的结晶型富马酸喹硫平制备的富马酸喹硫平片，具有很好的溶出特性，特别是采用乳糖和微晶纤维素作为填充剂时，其溶出速率很快，在水中15min溶出度大于85%。进一步的研究表明，填充剂中乳糖和微晶纤维素的比例接近1 1(例如10 9 9 10)时，片剂在水中的溶出速率可以达到IOmin溶出度大于85%的程度，能有效的提高产品的生物利用度。因此进一步的，本专利技术提供了一种富马酸喹硫平片，含有有效量的根据本专利技术方法获得的结晶型富马酸喹硫平，乳糖，微晶纤维素，及其他药学上可接受的载体，其中乳糖与微晶纤维素的比例为10 9 9 10。本专利技术还提供了一种得到富马酸喹硫平片的制备方法，采用本专利技术中提到水结晶的富马酸喹硫平和辅料混合、制粒，加入润滑剂进行压片得到富马酸喹硫平片溶出速度特别的快，例如IOmin内达到85%以上。附图说明附图1 结晶型富马酸喹硫平的XRD图谱。 具体实施例方式通过以下具体实施例，可帮助阅读者更好的理解本专利技术，但以下例子不能被理解为用于限定本专利技术。实施例1 取5g富马酸喹硫平，加入15g水，搅拌混合得混合物，加热到95°C，混合物变澄清溶液，搅拌冷却，溶液比较粘稠，需要用机械搅拌，富马酸喹硫平缓慢析出，减压过滤得到富马酸喹硫平晶体。经干燥后称重，收率98%。经过HPLC分析，结晶后含量99. 1 %，有关物质< 0. 2%。实施例2取5g富马酸喹硫平，加入20g水，搅拌混合得混合物，加热到92°C，混合物变澄清溶液。搅拌冷却，富马酸喹硫平缓慢析出，减压过滤得到富马酸喹硫平晶体。经干燥后称重， 收率93%。经过HPLC分析，结晶后含量99.6%，有关物质< 0. 1%。结晶后有关物质没有变化。实施例3取5g富马酸喹硫平，加入30g水，搅拌混合得混合物，加热到85°C，混合物变澄清溶液。搅拌冷却，富马酸喹硫平缓慢析出，减压过滤得到富马酸喹硫平晶体。经干燥后称重， 收率96%。经过HPLC分析，结晶后含量99. 7%，有关物质< 0. 。结晶后有关物质没有变化。通过上述实施例，发现，随着用水量的增加，获得富马酸喹硫平水溶液所需要的温度就越低，如果减少用水量，需要较高的温度才能得到富马酸喹硫平溶液。实施例4取5g富马酸喹硫平，加入40g水，搅拌混合得混合物，加热到80°C，混合物变澄清溶液。搅拌冷却，富马酸喹硫平缓慢析出，减压过滤得到富马酸喹硫平晶体。经干燥后称重， 收率90%。实施例5取5g富马酸喹硫平，加入60g水，搅拌混合得混合物，加热到75°C，混合物变澄清溶液。搅拌冷却，富马酸喹硫平缓慢析出，减压过滤得到富马酸喹硫平晶体。经干燥后称重， 收率86%。经过HPLC分析，结晶后含量99. 7%，有关物质< 0. 。结晶后有关物质没有变化。熔点 170. 1 172. 50C用X射线衍射对结晶进行分析。发现这种晶型与美国专利US20030216376所报道的FormI相似。见附图1。实施例6根据以下处方制备富马酸喹硫平片，表格 权利要求1.一种获得结晶型富马酸喹硫平的方本文档来自技高网...
【技术保护点】
特征在于，混合物Ａ中富马酸喹硫平与水的质量比为１∶３～１∶８。１．一种获得结晶型富马酸喹硫平的方法，包括如下步骤：ａ）将富马酸喹硫平与水混合得到混合物Ａ；ｂ）加热混合物Ａ使富马酸喹硫平完全溶解，获得澄清溶液Ｂ；ｃ）搅拌状态下冷却溶液Ｂ析出结晶型富马酸喹硫平Ｃ；ｄ）进一步的，干燥结晶型富马酸喹硫平Ｃ；其
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：葛光华，黄龙梅，王红莲，李巧霞，彭俊清，胡功允，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。