喹硫平的制备方法技术

本发明专利技术涉及用于制备１１－（４－［２－（２－羟基乙氧基）乙基］－１－哌嗪基］二苯并［ｂ，ｆ］－１，４－硫氮杂和其药学上可接受的盐的方法，其包括１－［２－（羟基乙氧基）－乙基］哌嗪与二苯并［ｂ，ｆ［１，４］硫氮杂－１１－基胺的反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供经济的用于制备式I的11-(4--1-哌嗪 基)二苯并-l，4-硫氮杂革的氨基交换方法，所述式I化合物是已很好确定的INN名为喹硫平的原料药。 喹硫平被用作抗精神病药或精神安定药，尤其用于精神分裂症的治疗中。专利技术人 的产品思瑞康 (Seroquel )含有作为活性成分的喹硫平富马酸盐。
技术介绍
专利公开EP 240228 (US 4879288)中首次描述了喹硫平。它的制备以式II的二 苯并 硫氮杂革-11-酮为原料， 首先将其用三氯氧磷卤化，然后分离并与1-(2_羟基乙氧基)乙基哌嗪缩合获得 喹硫平。通过快速色谱法纯化后，收率为77.7%。作为卤化的替换，提供了在第一步中经由 硫醚的方法。在EP 282236中要求保护的方法中，哌嗪环首先与11_氯-二苯并 硫 氮杂革缩合，之后通过其与卤代乙氧基乙醇反应获得喹硫平。将此碱进一步转变为半富马 酸盐，以78%收率分离得到。WO 2006/117700描述了改良的EP ‘228的方法，其通过原位破坏三氯氧磷以减少 危害性废物的量。三氯氧磷仅以相对于式II化合物的大约1当量的量使用，而在EP 240228 的方法中，其以大约15当量的量使用。在卤化物存在下的11-氯二苯并 硫氮杂革与哌嗪基团的反应是在WO2006/113425中所述的改良方法。据说此方法得到高纯度的喹硫平。WO 2006/094549中描述了一种方法，其通过IOH-二苯并 硫氮杂革 -11-酮直接与哌嗪衍生物反应，避免了卤化步骤和危险的含磷卤化剂的使用。这通过在钛 醇盐的存在下进行反应来实现。据报道以富马酸盐计的产率为50-75%。昂贵的钛醇盐以 相对于起始的式II化合物过量大约2到3倍的量使用。US 2006/0063927的方法通过使用草酰氯作为卤化剂也避免了氯化中含磷化合物 的使用。以66%收率获得亚氨基氯化物。11-氯-二苯并硫氮杂革与1-(2_羟 基乙氧基)乙基哌嗪的反应可以在碱的存在下在有机溶剂或两相系统中进行。但是，所用 的试剂草酰氯是有毒的，需要特别注意。WO 2007/020011中描述了用于制备喹硫平的一锅法。在卤化步骤中以对于 IOH-二苯并硫氮杂革-11-酮而言大约一当量的量使用三氯氧磷。WO 2007/004234描述了一种方法，其包括使氯代乙氧基乙醇与哌嗪基-二苯并 硫氮杂革二盐酸盐反应，哌嗪基-二苯并 硫氮杂革二盐酸盐如下 获得卤化二苯并硫氮杂革-11_酮，使得到的亚氨基氯化物与哌嗪反 应，并用氯化氢的醇溶液处理所得到的化合物。上述的所有方法用二苯并 硫氮杂革-11_酮作为起始原料。它 的制备需要数个步骤，在大多数情况下，必须将其卤化成亚氨基氯化物(imino chloride), 然后哌嗪基团才能与之缩合。卤化试剂例如三氯氧磷过量使用，而且从反应混合物中移除 它们需要大量蒸发。使用保护的中间体的不同方法被用于例如WO 2005/014590、W02005/028457、WO 2005/028458和WO 2005/028459所述的路线中。某些情况下，可以以一锅的方式进行反应 而且对于得到高收率的纯产物来讲不需要另外的纯化步骤。但是，所用的保护和去保护步 骤延长了这些方法，仍然需要更短的用于制备喹硫平的方法。专利技术概述本专利技术涉及经济的用于制备喹硫平或其盐的氨基交换方法。反应中所用的化合物可以为游离碱或它们的酸加成盐，除非另外特别提及，二者 均包括在内。因此，二苯并 硫氮杂革-11-基胺可以指游离碱或它的酸加成盐， 而且类似地，1-哌嗪可以指游离碱或它的酸加成盐。但是，在反 应中仅两者之一作为酸加成盐使用，二者不同时作为酸加成盐使用。也可能使用作为游离 碱的起始化合物并且单独向反应中加入游离酸。已发现可能通过二苯并硫氮杂革-11-基胺与1-哌嗪的氨基交换直接制备喹硫平。此方法包括式I化合物或其药学上可接受的盐的制备 其包括使式III的二苯并 硫氮杂革-11-基胺或它的酸加成盐 与式IV的1-哌嗪或它的酸加成盐反应 并且任选地使式I化合物与合适的酸进一步反应生成药学上可接受的盐，并分离 式I化合物或其盐。本专利技术的另一个方面是通过氨基交换反应制备喹硫平的方法，其还包括通过使 2-氨基苯硫酚与2-卤代苄腈反应制备起始原料二苯并 硫氮杂革-11-基胺或 它的酸加成盐。本专利技术的另外一个方面是通过二苯并硫氮杂萆-11-基胺与 1-哌嗪反应制备喹硫平的方法，其包括1- 哌嗪的再利用(recycling).本专利技术的一个方面是在反应中使用其它胺。本专利技术的另外一个方面是二苯并 硫氮杂革-11-基胺与有机或无机酸 的酸加成盐，例如与乙酸、富马酸、马来酸、草酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸或硝酸的酸加成Τττ . ο
技术实现思路
本专利技术提供了式I的11-(4-哌嗪基]二苯并-l，4-硫氮杂革(喹硫平)或其药学上可接受的盐的制备方法。喹硫平通过二苯并 硫氮杂革-11-基胺与1-哌嗪(HEEP)的氨基交换获得。 大部分已知的喹硫平制备方法包括氯离子的置换，这是一种其中氯为离去基团的众所周知 的典型方法。其它典型的离去基团例如为其它卤化物和磺酸酯类。在本专利技术中，起始原料 是式III的脒，其与HEEP的氮反应，将伯氮交换为叔氮。NH2、NHR和NR2是非常差的离去 基团并通常被转移到衍生物如N-二-甲苯磺酸盐或吡啶备肯盐中。但是，额外的步骤不是 明智可取的方法，并因此尝试了直接的氨基交换。出人意料的是完全地转化为所需的产物。1-哌嗪含有仲氮和未保护的羟基基团，二者均可能与 二苯并 硫氮杂革-11-基胺反应。出人意料地，反应选择性地发生在仲氮和亚 氨基碳之间，而且不需要保护羟基基团。为了使反应进行，氨基交换反应需要至少1当量的 酸。可以通过使用起始化合物的酸加成盐或向反应混合物中加入游离酸，将酸引入反应中。二苯并硫氮杂革-11-基胺可以作为合适的酸加成盐如它的HCl盐 使用。其它合适的盐例如为与乙酸、富马酸、马来酸、草酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸形成的Τττ . ο或者，二苯并硫氮杂革-11-基胺可以作为碱使用，并且1-哌嗪(HEEP)可以作为酸加成盐使用。优选地，HEEP作为游离碱使用，并 且二苯并硫氮杂革-11-基胺作为盐使用。如果大过量地使用HEEP，可以使未反应的量再利用。HEEP可以以相对于式III的 起始化合物的1到10当量使用，例如1，5到8当量或者甚至2到4当量是合适的。可通过使用适当的其它胺例如N，N- 二甲基环己胺、N，N- 二甲基苯胺、三丁胺或 2，4，6_三甲基吡啶来减少HEEP的量。其它胺可以以相对于二苯并硫氮杂革 -11-基胺的大约0到10当量使用，例如大约1到2当量是合适的。在本专利技术的一个实施方 案中，氨基交换反应可以在合适的有机溶剂中进行，例如在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚 砜(DMS0)、或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中进行。在本专利技术的另一个实施方案中，HEEP在 反应中可以作为溶剂。在其它碱存在下且没有任何另外的溶剂存在的二苯并 硫氮杂革-11-基胺盐酸盐与2到4当量的1-哌嗪(HEEP)的反 应是优选的方法。反应的温度取决于所用的溶剂。如果没有使用另外的溶剂，可以使用在大约 100-200°C之间的温度，例如大约140-180°本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的方法，　　＊＊＊　Ⅰ　　该方法包括：使式Ⅲ的二苯并［ｂ，ｆ］［１，４］硫氮杂＊－１１－基胺或其酸加成盐　　＊＊＊　Ⅲ　　与式Ⅳ的１－［２－（羟基乙氧基）－乙基］哌嗪或其酸加成盐反应，　　＊＊＊　Ⅳ并且任选地使式Ⅰ化合物与适当的酸进一步反应生成药学上可接受的盐，和分离式Ⅰ化合物或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A格吕曼，D穆切尼斯，O索伊丁萨洛，
申请(专利权)人：费米有限公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]