一种富马酸喹硫平的制备工艺，以二苯并［ｂ，ｆ］［１，４］硫氮杂卓－１１－（１０Ｈ）酮为起始原料，以固体三光气作为氯化试剂反应得到氯化物；该氯化物存在于有机溶剂中无需分离直接与１－（２－羟乙氧基）乙基哌嗪缩合得到喹硫平自由碱，再与富马酸成盐得到最终产物。本发明专利技术选用三光气作为氯化试剂替代了三氯氧磷等传统氯化试剂，避开了传统氯化试剂的强腐蚀性、强刺激性、投料操作不便、给环境造成严重污染等一系列问题。在三光气的氯化反应中，无需高温回流，反应时间短，操作简便，经济环保。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学制药领域，确切地说是一种富马酸喹硫平的制备工艺。富马酸喹硫平是新一代非典型性精神病药，由英国Zeneca公司于1997 年ll月首次在英国上市，临床作为精神分裂症的一线药物。富马酸喹硫平 的化学名为U--l-哌嗪基]二苯并硫氮杂卓半富马酸盐，由喹硫平与富马酸成盐制得，其化学结构式如下<formula>formula see original document page 3</formula>富马酸喹硫平的制备方法，文献报道由多条合成路线可以制备 1、欧洲专利EP282236报道，以2-氨基二苯硫醚和氯甲酸苯酯为起始 原料，经两步反应得到中间体二苯并硫氮杂卓-ll-(10〃)酮，再与氧 氯化磷氯化后与哌嗪縮合得到中间体ll-哌嗪基-二苯荆b,f硫氮杂卓， 最后与2-氯乙氧基乙醇縮合，与富马酸成盐得到富马酸喹硫平。该路线总 收率为49.1%，由于制备中大量使用了氧氯化磷(使用量为二苯并 硫氮杂卓-U-(10Ay)酮的14.8摩尔倍数)，产生大量的含磷废水，给环境治理 造成极大压力；另外，由于步骤较长，收率也比较低。
技术介绍
<formula>formula see original document page 4</formula>EP282236的合成路线2、欧洲专利EP240228报道的路线与EP282236路线不同的是，氯化反 应的中间产物11-氯-二苯并硫氮杂卓直接与侧链l-(2-羟乙氧基)乙基哌嗪縮合得到喹硫平，总收率64.8%。虽然收率有所提高，但路线中氯 化反应一步同样需大量使用氧氯化磷，同时，氯化产物需要以固体形式分 离出，这对极不稳定的氯化产物造成很大的质量隐患；另外，路线中使用 了极度易燃易爆的低沸点溶剂乙醚和二氯甲烷，生产上安全隐患较大。EP240228的合成路线3、专利WO2005014590报道的路线是以氯化产物11-氯-二苯并 硫氮杂卓与l-(2-羟基)乙基哌嗪縮合，得到U-二 苯并硫氮杂卓，再与羟基受保护的氯乙醇化合物縮合并在酸性条件 下脱去保护基团得到喹硫平，总收率以11-氯-二苯并[l,4喊氮杂卓起始 计算为55%。该路线因需要脱去保护基而步骤增加，降低了总收率，路线 中依然采用传统氯化试剂，氯化产物同样需要分离再进入下步反应，这对极不稳定的氯化产物造成很大的质量隐患；路线中多次用到甲苯和甲醇、 丁酮和甲醇等混合溶剂，增加了制造成本和环境治理成本。WO2005014590的合成路线
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一 种选用固体三光气作为氯化试剂的富马酸喹硫平的制备工艺，以减少环境 污染，简化操作，縮短生产周期，降低生产成本，稳定产品质量。为此，本专利技术采用的技术方案如下 一种富马酸喹硫平的制备工艺，以目前工业化已成熟的市售工业品二苯并硫氮杂卓-ll-(10W)酮为起始原料，包括以下步骤①固体三光气与原料二苯并硫氮杂卓-ll-(10W)酮在碱性物质和有机溶剂中反应，制得含氯化物的有机溶剂。本专利技术选用以固体三光气作为氯化试剂制备富马酸喹硫平，替代了已 有文献方法中常用的三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜等传统氯化试剂，避 开了这些试剂的强腐蚀性、强刺激性、投料操作不便、给环境造成严重污 染等一系列问题。在三光气与二苯并硫氮杂卓-ll-(10H)酮的反应中，不需要高温回流，反应时间短，操作简便，三光气发生氯化反应后生 成副产物二氧化碳，可直接排放，安全可靠，经济环保，因此，采用三光 气作为氯化试剂生产富马酸喹硫平，是一种非常有前途的合成路线。② 氯化物存在于有机溶剂中无需分离，直接与l-(2-羟乙氧基)乙基哌嗪在缚酸剂存在下縮合得到喹硫平自由碱。本专利技术的第二步反应是以第一步含氯化产物的有机溶剂经水洗干燥等 简单处理后即投入反应，无需分离提纯出氯化产物，对于极不稳定的氯化 产物縮短了中间环节，极大地提高了氯化产物的质量和利用率，使本专利技术 的收率明显高于文献报道。③ 喹硫平自由碱再与富马酸成盐得到目标产物富马酸喹硫平。所述的氯化反应中，三光气二苯并硫氮杂卓-ll-(10H)酮的摩 尔比为(0.335 0.5) :1，反应温度为-5 40。C，反应时间为2 4.5小时。所述的氯化反应中，使用的有机溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正己 垸等非质子性溶剂；所述的氯化反应中，使用的碱性物质为有机碱类如吡啶、三乙胺、叔 丁胺等；无机碱类如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，碱性物质 与三光气的摩尔比为3:1。本专利技术的合成路线如下本专利技术选用的氯化试剂三光气，化学名为二 (三氯甲基)碳酸酯，分子式为CO(OCCI3)2，简称BTC，白色晶体，俗称固体光气，熔点81 83'C。 三光气贮运、使用方便，计量准确，与环境友好，既没有气体光气的剧毒， 也没有液体光气(双光气)刺激性的气味和强烈催泪性，仅需作为一般有 毒物质处理。本专利技术的总收率提高到8(^以上(以二苯并[l,4硫氮杂卓-ll-(10W)酮计)。本专利技术的具体细节在下面实施例中得到详细描述，但实施例不应解释 为限定本专利技术的保护范围。具体实施例方式实施例1:向反应瓶中加入二苯并硫氮杂卓-ll-(10W)酮227.3g (lmol)， 甲苯380ml，加入30X的碳酸钠溶液392.2g (l.llmol)，降温至0。C，滴加 109. 8g (0.37mol)三光气溶于150ml甲苯的溶液，滴加时间约45分钟。 加完后于0"C保温1小时，再缓慢升温至20 3(TC并保温2小时，反应结 束前通入氮气5 10分钟，尾气进入吸收池。分去水层，甲苯层加10%的 稀盐酸洗涤两次，再用水洗涤两次，取甲苯层加无水硫酸钠干燥，滤除干 燥剂得到氯化产物的甲苯溶液，直接进入下步縮合反应中。向上步含氯化产物的甲苯溶液中分三次加入200g (1.15mol) l-(2-羟乙 氧基)乙基哌嗪(每次加入80g、 80g、 40g)和138.2g (1.0 mol)固体碳酸 钾(每次加入55.3g、 55.3g、 27.6g)，每次投料后加热回流8小时，共回流 反应24小时。反应结束后降至室温，加400ml水搅拌使固体溶解，分去水 层，甲苯层加水洗涤两次后加无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压蒸干甲苯溶剂得到喹硫平油状物316.8g。向316.8g (O.826mol)喹硫平油状物中加入800ml无水乙醇，搅拌溶解 后，加入58g (0.5mol)的富马酸，加热回流l小时后，降温析晶，抽滤， 干燥后得到半富马酸喹硫平362.8g。含量99.2% (HPLC)，总收率为81.2 %。实施例2:向反应瓶中加入二苯并硫氮杂卓-ll-(10H)酮227.3g (lmol)， 环己烷380ml，加入吡啶99.7g(1.26mo1)，降温至-5。C，滴加124. 6g(0. 42mol) 三光气溶于180ml环己垸的溶液，滴加时间约60分钟。加完后于-5 0°C 保温1小时，再缓慢升温至25 35匸并保温2. 25小时，反应结束前通入氮 气5 10分钟，尾气进入吸收池。加300ml水搅拌30分钟，分去水层，环 己烷层加10%的稀盐酸洗涤两次，再用水洗涤两次，取环己垸层加无水硫 酸钠干本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种富马酸喹硫平的制备工艺，包括以下反应步骤： ①固体三光气与原料二苯并［ｂ，ｆ］［１，４］硫氮杂卓－１１－（１０Ｈ）酮在碱性物质和有机溶剂中进行氯化反应，制得含氯化物的有机溶剂； ②氯化物存在于有机溶剂中无需分离，直接与１－（ ２－羟乙氧基）乙基哌嗪在缚酸剂存在下缩合得到喹硫平自由碱； ③喹硫平自由碱再与富马酸成盐得到目标产物富马酸喹硫平。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邓莉平，陶伟锋，吕建国，樊友斌，颜平秋，谢立龙，
申请(专利权)人：浙江苏泊尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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