依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法。N

【技术实现步骤摘要】
依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法。
技术介绍
依度沙班，化学名称为N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺，市售药品的有效成分为依度沙班的对甲苯磺酸盐一水合物，是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)抑制剂，于2011年7月在日本上市，2015年1月经FDA批准以商品名Savaysa在美国上市。N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺是依度沙班对甲苯磺酸盐水合物合成过程中产生的主要杂质，其在依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的合成过程中有两种生成方式：(1)在合成依度沙班对甲苯磺酸盐水合物中间体2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐过程中所形成的副产物；(2)依度沙班自身降解后会生成2-氨基-5-氯吡啶，继续和工艺中可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，即N

【技术特征摘要】
1.依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，即N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(1)的制备方法，其特征在于，具体技术方案如下：



将2-氨基-5-氯吡啶和卤代烃混合，加入缚酸剂，降温至0℃-10℃，缓慢滴加草酰氯，滴毕，在0℃-40℃进行保温反应6h-12h；反应结束后，加入水搅拌，过滤即得化合物(1)粗品，最后使用非质子极性溶剂打浆纯化所得的化合物(1)粗品。


2.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述2-氨基-5-氯吡啶：草酰氯：缚酸剂＝1:0.5-1:1-1.2。


3.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述卤代烃选自三氯甲烷和二氯甲烷中的一种。


4.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺中的一种。


5.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述非质子极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种。


6.依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，其特征在于，具体技术方案如下：
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【专利技术属性】
技术研发人员：季海杰，陶伟锋，黄国泉，甘立新，颜平秋，吕建国，
申请(专利权)人：浙江苏泊尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33