一种半富马酸喹硫平的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种半富马酸喹硫平的制备方法，以邻硝基氯苯与苯硫酚为起始原料，经醚化、氢化、缩合、氯代、再缩合，最后与富马酸成盐，获得半富马酸喹硫平。该生产工艺具有操作简单，节约成本，便于大生产，且可以得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，以邻硝基氯苯与苯硫酚为起始原料，经醚化、氢化、缩合、氯代、再缩合，最后与富马酸成盐，获得半富马酸喹硫平。该生产工艺具有操作简单，节约成本，便于大生产，且可以得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平。【专利说明】
本专利技术属于医药
，涉及一种抗精神病的药物制备方法，具体涉及合成半富马酸喹硫平的新方法。
技术介绍
半富马酸喹硫平(化学名:11--1哌嗪基]二苯并硫氮杂卓半富马酸盐)是由英国Zeneca公司开发的一种非典型抗精神病药物，其通过阻断多巴胺和5-羟色胺等脑内受体，达到治疗精神分裂症(阳性、阴性)的作用，适用于治疗大多数精神分裂症；同时，它还能改善患者的认知能力。因此，半富马酸喹硫平市场需求较大，临床应用前景十分广阔。1987年，Warawa等人首次报道了半富马酸喹硫平的合成路线。报道中以2-氨基二苯硫醚为原料，经氯甲酸苯酯缩合、多聚磷酸环合、三氯氧磷氯化、N-哌嗪缩合、富马酸成盐等步骤得到半富马酸喹硫平，总收率为48.3%。其合成路线见附图1。目前，半富马酸喹硫平的合成工艺仍主要是以2-氨基二苯硫醚作为起始原料。然而，该工艺存在的以下几方面缺陷:①采用高毒、原子利用率低的氯甲酸苯酯作为酰化试剂；②环合反应需要使用大量的多聚磷酸作为环合剂，导致产生大量的废水，对环境污染严重；⑧中间产物11-氯二苯并硫氮杂卓-11-酮极不稳定，容易吸潮变质，难以纯化；④该合成路线冗长、操作繁琐，难以实现工业化生产2-氨基二苯硫醚市场价格较高，难以长时间储存。针对上述工艺路线中的缺点，Barker，Kumar ，Salvador ,迪勒，梁伟周.中国医药工业杂志，2004，35 (12):705-707.]等先后报道将11-氯二苯并 硫氮杂卓-11-酮首先与哌嗪进行缩合，然后与2-(2-氯乙氧基)乙醇烷基化反应得到喹硫平，该工艺虽然避免了 N-哌嗪的合成，但是增加了合成步骤，产品收率低，产品纯度不理想。值得注意的是，梁伟周等人报道以固体光气替代高毒酰化试剂氯甲酸苯酯，大大提高了反应的收率。综上所述，半富马酸喹硫平自1996年上市以来，世界各国的药物合成研究人员采用不同的起始原料，对其合成路线进行了优化和改进。但是现有的半富马酸喹硫平合成工艺路线仍然较长，其重要中间体合成较难，且性质不稳定，导致总收率较低、最终产品的纯度不高。本专利技术对半富马酸喹硫平的合成工艺进行了优化和完善，提供了一种新型的生产方法，该工艺操作简单，节约成本，便于大生产，容易得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平。
技术实现思路
:本专利技术的目的在于克服上述现有技术的缺点，解决了现有合成工艺重要中间体合成较难，且性质不稳定，总收率较低、最终产品的纯度不高的技术问题，提供一种可以得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平的合成方法。本专利技术公开了半富马酸喹硫平合成路线图，见附图2。如附图2所示，本专利技术公开的合成半富马酸喹硫平的方法是以邻硝基氯苯与苯硫酚在甲苯溶剂中醚化反应得到邻硝基二苯硫醚，再经一次性还原铁粉氢化反应得到邻氨基二苯硫醚，然后与三光气反应生成2-异氰酸基二苯硫醚后，无需纯化“一锅煮”法继续经多聚磷酸脱水环合生成10-H-二苯并硫氮杂卓-11-酮，然后经三氯氧磷氯代反应得到11-氯-二苯并硫氮杂卓-11-酮，无需纯化“一锅煮”法继续经N-哌嗪缩合得游离喹硫平，最后与富马酸成盐得半富马酸喹硫平。本专利技术的有益效果在于提供了可以简洁、方便的得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平的合成方法。本专利技术公开的合成半富马酸喹硫平方法是首先合成关键中间体氯代物(11-氯-二苯并硫氮杂卓-11-酮)和侧链化合物N-哌嗪，再由这两种化合物反应来最终合成产品。本专利技术公开的关键中间体11-氯-二苯并硫氮杂卓-11-酮反应路线简洁易于操作，副反应少，有利于工业化生产，并通过“一锅法”高收率、高纯度的实现喹硫平合成，不稳定的11-氯-二苯并 硫氮杂卓-11-酮无需分离纯化，即直接用于下步反应，既避免了其受潮变质，又减少了中间产物的分离损失。本专利技术的所 述的重要中间体N-哌嗪的合成路线图，见附图3。如附图3所示，本专利技术通过完全对侧链化合物N-哌嗪的引入，避免了路线中对侧链的再修饰，提高了路线的效率。首先以哌嗪和哌嗪双盐酸盐为原料，在乙醇中有效实现哌嗪单盐酸盐的合成，然后再与氯代二甘醇反应高纯度、低成本的得到侧链化合物。【专利附图】【附图说明】:图1半富马酸喹硫平合成路线图2本专利技术半富马酸喹硫平合成路线图3N-哌嗪合成新路线具体实施案例:实施例1:经过以下步骤合成半富马酸喹硫平，(I)以邻硝基氯苯与苯硫酚为原料，在甲苯溶剂中进行醚化反应，烘干得到2-硝基二苯硫醚；(2)将乙醇抽入反应罐内，投入2-硝基二苯硫醚和一次性还原铁粉进行氢化反应，过滤，滤液用盐酸调Ph值，烘干得2-氨基二苯硫醚盐酸盐；(3)将氯仿抽入反应罐内，加入三光气，搅拌，再加入2-氨基二苯硫醚盐酸盐，回流，回收氯仿，无需分离纯化，加入多聚磷酸和对甲苯磺酸，加热，放入纯化水中，析出晶体，烘干得10-H-二苯并 硫氮杂卓-11-酮；(4)将IO-H- 二苯并 硫氮杂卓_11_酮和三氯氧磷进行氯代反应得到11-氯-二苯并硫氮杂卓-11-酮，无需分离纯化，继续经N-哌嗪缩合得游离喹硫平，最后与富马酸成盐，得半富马酸喹硫平。实施例2:经过以下步骤合成半富马酸喹硫平，(I)依次将180kg甲苯、40kg苯硫酚、IOOkg浓度50%碳酸钠溶液抽入500L反应罐内，然后投入50kg邻硝基氯苯，盖好投料口，80°C回流反应I小时，降温至40°C，静置分层，有机层经水洗2次，减压浓缩，结晶，离心、烘干，得79kg2-硝基二苯硫醚(收率:87.4%,HPLC 含量:98.5%，熔点:79-800C )；(2)将180kg乙醇抽入反应罐内，边搅拌，边依次投入75kg2_硝基二苯硫醚和20kg 一次性还原铁粉，盖好投料口，打开蒸汽阀，回流反应1.5小时，降至15°C，过滤，滤液用盐酸调PH值至1，析出晶体，离心、烘干得75kg2-氨基二苯硫醚盐酸盐(收率:94.1%,HPLC 含量:98.5%，熔点:78-820C )；(3)将150L氯仿抽入反应罐内，打开搅拌，加入45kg三光气，待完全溶解后，加入70kg2-氨基二苯硫醚盐酸盐，回流10小时,常压浓缩，回收氯仿,加入80kg多聚磷酸和3kg对甲苯磺酸，升温至120°C，持续3小时，再降温至50°C，将物料放入100kg40°C纯化水中，析出晶体，40-°C时离心、烘干得62kglO-H-二苯并 硫氮杂卓_11_酮(收率:93.7%，HPLC 含量 98.5%，熔点:261_264°C )；(4)将30kg三氯氧磷、IOkg N，N-二甲基苯胺抽入200L反应罐内，打开边搅拌，边加入15kglO-H-二苯并 硫氮杂卓-11-酮，回流反应6小时，降温至20°C，再向反应液中投入80kg水和80kg甲苯，静止分层，甲苯层水洗两次，用无水硫酸镁干燥后的甲苯层，得11-氯-二苯并 硫氮杂卓-11-酮，无需分尚纯化，加入IOkg N-哌嗪、IOkg碳酸钾，回流反应5h，降至15°C，再加入250kg水，静置分层，甲苯层水洗两次，减压浓缩，除去甲苯，加入180kg乙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种半富马酸喹硫平的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)以邻硝基氯苯与苯硫酚为原料，在甲苯溶剂中进行醚化反应，烘干得到2‑硝基二苯硫醚；(2)将乙醇抽入反应罐内，投入2‑硝基二苯硫醚和一次性还原铁粉进行氢化反应，过滤，滤液用盐酸调Ph值，烘干得2‑氨基二苯硫醚盐酸盐；(3)将氯仿抽入反应罐内，加入三光气，搅拌，再加入2‑氨基二苯硫醚盐酸盐，回流，回收氯仿，无需分离纯化，加入多聚磷酸和对甲苯磺酸，加热，放入纯化水中，析出晶体，烘干得10‑H‑二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓‑11‑酮；(4)将10‑H‑二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓‑11‑酮和三氯氧磷进行氯代反应得到11‑氯‑二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓‑11‑酮，无需分离纯化，继续经N‑[2‑(2‑羟基乙氧基)乙基]哌嗪缩合得游离喹硫平，最后与富马酸成盐，得半富马酸喹硫平。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：畅水平，
申请(专利权)人：渭南畅通药化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61