一种难溶性药物共晶固体分散体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种难溶性药物共晶固体分散体及其制备方法。本发明专利技术采用难溶性药物为活性成分，加入共晶配体和高分子载体材料制备难溶性药物共晶固体分散体。所述难溶性药物，共晶配体和高分子载体材料按照一定质量比混合均匀后，通过熔融法、热熔挤出法制备难溶性药物共晶固体分散体，提高了难溶性药物的平衡溶解度和溶出速率。本发明专利技术通过加入共晶配体，与难溶性药物形成共晶，从而调节药物的熔点，扩大了熔融法、热熔挤出法制备固体分散体的温度和高分子载体材料的选择范围，有效解决了熔融法、热熔挤出法易导致药物热分解问题。本发明专利技术的制备方法可以提高难溶性药物的口服生物利用度，降低给药剂量，减少药物不良反应，生产效率高，适于工业化应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及。
技术介绍
药物在溶液中的溶解度是制备制剂的基本参数，直接影响药物的吸收并影响药物的生物利用度。随着组合化学和高通量筛选在新药开发中的广泛应用，目前，有报道表明 35%-40%的新发现药物因为其低溶解度或低渗透性而严重影响其在胃肠道的有效吸收， 并可能导致较低生物利用度的结果。因此，利用制剂手段和方法提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而改善其生物利用度和临床疗效，已成为药剂学研究者面临的最大挑战之ο目前，制成盐，增溶，减少粒径等被广泛用于增加难溶性药物的口服吸收和生物利用度，但是这些方法本身都存在一定的局限性。对于中性化合物和某些弱酸、弱碱来说不切实际。即使可以得到盐，许多情况下，药物在胃肠道的溶出未必增加。因为这些盐进入胃肠道后有转化为各自相应的酸或碱。通过添加有机溶剂或表面活性剂增溶而制成的溶液剂则降低了患者的顺应性和使用的安全性，从而限制了商业化应用。较常用的粒径减少法存在粒径减少限度以及后续制剂处理困难，疏水性增加，有可能再聚集使粉末润湿性降低等问题。固体分散体是指药物以分子、无定形或微晶状态高度均勻分散在固体载体中的体系。自1961年，固体分散技术首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来，诸多研究者对固体分散体进行了广泛深入的研究，进一步证明将难溶性药物制成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。固体分散体的传统制备方法包括熔融法，溶剂法，溶剂-熔融法。近年来，热熔挤出法作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的制备方法，热熔挤出法具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是对于具有较高熔点的药物和载体，熔融法和热熔挤出法容易导致药物和载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。共晶(cocrystal)是指药物分子和共晶配体通过氢键或其他非共价键的作用结合形成的晶体，其中药物分子和共晶配体在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶能够调节药物的理化参数，包括熔点、溶解度、吸湿性和粉体性质，同时具有提高药物的化学稳定性和生物利用度等优点。目前，利用共晶技术提高难溶性，极微溶性或微溶性药物的溶解性质和口服生物利用度是共晶研究中的热点。现有技术中还没有制备难溶性药物共晶固体分散体的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对难溶性药物口服制剂存在的溶出速率慢，吸收效果差，生物利用度低的问题，提供一种难溶性药物共晶固体分散体，增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高难溶性药物的口服生物利用度，降低给药剂量和毒副作用。为实现上述目的，本专利技术采取了以下技术方案一种难溶性药物共晶固体分散体，由难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料制备而成，所述难溶性药物和共晶配体的摩尔比为1 2 1，高分子载体材料占所述固体分散体的质量百分含量为10% 90%。优选地，所述难溶性药物与共晶配体的摩尔比为1 1，高分子载体材料占所述固体分散体的质量百分含量为50% 90%。所述的难溶性药物选自吲哚美辛、吡罗昔康、塞来昔布、伊曲康唑、诺氟沙星、吡拉西坦、卡马西平等具有氢键受体和供体基团，并能与特定的共晶配体形成共晶的药物。难溶性药物具有较低水溶性的生物活性物质，其水溶性差、口服生物利用度低。所述的共晶配体选自药学上可接受的烟酰胺、乙醇酸、己二酸、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸及其它可以和难溶性药物形成共晶且共晶熔点低于或高于难溶性药物的共晶配体中的一种或几种。共晶配体与难溶性药物形成共晶，熔融后以无定形或分子态分散在高分子载体材料中。所述的高分子载体材料选自聚乙二醇类、聚氧乙醇类、聚维酮类、共聚维酮类、羟丙甲纤维素类、羟丙纤维素类、泊洛沙姆类、新型辅料soluplus等水溶性高分子材料中的一种或几种。所述难溶性药物共晶固体分散体可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂或其他固体口服制剂。本专利技术的另一个目的还在于克服熔融法和热熔挤出法制备固体分散体的缺陷，提供一种难溶性药物共晶固体分散体的制备方法，调节药物的熔点，从而扩大熔融法和热熔挤出法制备固体分散体的温度和载体材料选择范围，避免药物和载体热分解。为实现上述目的，本专利技术采取了以下技术方案难溶性药物共晶固体分散体的制备方法——共晶-熔融法，包括以下步骤(1)将难溶性药物和共晶配体混合均勻后，通过溶剂法、加热熔融法、机械研磨法、 加液研磨等方法制备共晶；(2)将步骤(1)的共晶和高分子载体材料混合均勻，加热至50-300°C，熔融 3-lOmin，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。或，难溶性药物共晶固体分散体的制备方法——共晶-热熔挤出法，包括以下步骤(1)将难溶性药物和共晶配体混合均勻后，通过溶剂法，加热熔融法，机械研磨法， 加液研磨等方法制备共晶；(2)将步骤⑴的共晶和高分子载体材料混合均勻，加入到热熔挤出机机筒内，机筒区段温度设置为50-300°C，在螺杆转速低于300转/min的条件下，物料在机筒内停留 2 ^iin后熔融挤出，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。或，难溶性药物共晶固体分散体的制备方法——熔融法，具体方法为将难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料混合均勻，加热至50-300°C，熔融 3-lOmin，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。或，难溶性药物共晶固体分散体的制备方法——热熔挤出法，具体方法为将难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料混合均勻，加入到热熔挤出机机筒内， 机筒区段温度设置为50-300°C，在螺杆转速低于300转/min的条件下，物料在机筒内停留 2 ^iin后熔融挤出，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。本专利技术难溶性药物共晶固体分散体经试验证明，能显著增加药物的溶解度，加快药物的溶出速率。本专利技术采用差示扫描量热法，X射线衍射分析，傅里叶转换红外光谱法，热台偏光显微镜对共晶固体分散体进行了考察。差示扫描量热分析结果显示药物和共晶配体在加热熔融的条件下形成共晶后，熔融分散在高分子载体材料中。热分析曲线显示纯药物以及难溶性药物共晶的熔融吸收峰均消失，此比例的共晶固体分散体的X射线衍射图谱中无结晶衍射峰，表明此固体分散物已成为固溶体，共晶以分子态或无定形分散于载体材料中。傅里叶转换红外光谱结果显示，共晶固体分散体中难溶性药物和共晶配体以氢键结合。热台偏光显微结果显示，加热熔融过程中，药物和共晶配体首先形成共晶，随后熔融分散于高分子载体材料中。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果1.本专利技术的难溶性药物共晶固体分散体溶解度增加，溶出速度快，溶出度高，提高了难溶性药物的生物利用度，降低给药剂量，减少药物不良反应。2.本专利技术通过加入共晶配体，与难溶性药物形成共晶，从而调节药物的熔点，能显著降低加工温度，扩大了熔融法、热熔挤出法制备固体分散体的温度和高分子载体材料的选择范围，有效解决了熔融法、热熔挤出法易导致药物热分解问题，制备方法简单，易于工业化生产和连续性操作。附图说明图1为卡马西平、烟酰胺、共聚维酮VA64、物理混合物、热熔挤出法制备共晶固体分散体的粉末X射线衍射图谱；图2为卡马西平和以共聚维酮VA64为载体材料，热熔挤出法制备共晶固体分散体的体外溶出曲线本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述固体分散体由难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料制备而成，所述难溶性药物和共晶配体的摩尔比为１～２∶１，高分子载体材料占所述固体分散体的质量百分含量为１０％～９０％。

【技术特征摘要】
1.一种难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述固体分散体由难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料制备而成，所述难溶性药物和共晶配体的摩尔比为1 2 1，高分子载体材料占所述固体分散体的质量百分含量为10% 90%。2.根据权利要求1所述的难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述难溶性药物具有较低水溶性的生物活性物质，具有氢键受体和供体基团，能够与特定的共晶配体通过溶剂法、加热熔融法、机械研磨法、或加液研磨法形成共晶。3.根据权利要求1或2所述的难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述难溶性药物选自吲哚美辛、吡罗昔康、塞来昔布、伊曲康唑、诺氟沙星、吡拉西坦、卡马西平中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述共晶配体能与难溶性药物形成共晶，熔融后以无定形或分子态分散在高分子载体材料中，共晶调节药物的熔点，从而扩大熔融法和热熔挤出法制备固体分散体的温度和载体材料选择范围，提高药物的热稳定性。5.根据权利要求1或4所述的难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述共晶配体选自药学上可接受的烟酰胺、乙醇酸、己二酸、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸及能与难溶性药物形成共晶且共晶熔点低于或高于难溶性药物的共晶配体中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述的高分子载体材料选自聚乙二醇类、聚氧乙醇类、聚维酮类、共聚维酮类、羟丙甲纤维素类、羟丙纤维素类、泊洛沙姆类、新型辅料soluplus水溶性高分子材料中的一种或几种。...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴传斌，刘旭，陆明，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81