本发明专利技术提供了一种新型难溶性药物口服固体自乳化制剂，包括自乳化释药部分和水溶性固体载体两部分，所述自乳化释药部分包含难溶性药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂、促过饱和物质。本发明专利技术还提供了所述固体自乳化制剂的制备方法，包括喷雾干燥法或溶剂熔融法。获得的此固体自乳化制剂口服后能在体内自发乳化形成粒径在１μｍ以下的乳剂或１００ｎｍ以下的微乳，可提高难溶性药物的溶解度和溶出度，改善药物的吸收和生物利用度，减少食物对药物吸收的影响；同时，还可以减少传统自乳化制剂中表面活性剂和助表面活性剂的用量，增强自乳化制剂的稳定性和安全性，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及一种难溶性药物的新型口服释药系统，尤其涉及 一种。
技术介绍
对于大多数药物，口服给药因其经济、安全、病人顺应性强，是临床给药尤其是长 期用药的首选给药途径。口服给药时，药物的理化性质特别是溶解性会对其在胃肠道的吸 收和生物利用度造成重要影响。即药物应先溶解于消化液中，以水溶性分子状态通过被动 扩散或主动转运等吸收机制通过消化道粘膜，进入血液循环达到。据报道，有约40%的新 活性物质由于水溶性差造成了生物利用度很低、个体差异大、机体毒性增大，而在药物研制 过程中遭到失败。即使在已上市临床广泛应用的难溶性药物中，包括许多西药和中药，都存 在着口服吸收差和生物利用度低的问题，如以下药物口服绝对生物利用度分别为灯盏花素 (0. 40% )、多西他赛(8% )、长春西汀(7% )等。为提高难溶性药物的口服吸收及生物利用度，与传统的制剂手段如超微粉碎、固 体分散体技术、环糊精包合技术相比，自乳化技术是目前发展起来的一种新制剂技术。 自乳化释药系统(Self-emulsifying Drug DeliverySystem, SEDDS)是由油相、表面活性 剂和助表面活性剂形成的热力学稳定、均一、透明或半透明、各相同性的溶液，在生理条件 下，可自发乳化形成粒径小于5 u m的乳剂，当粒径在小于lOOnm则称为自微乳化释药系统 (SMEDDS)。SMEDDS/SEDDS作为一种新型药物载体，其剂型特点与优势在于①体系中同时含 有油相、表面活性剂和助表面活性剂，可以尽可能的增加难溶性药物的溶解度；②能形成具 有巨大比表面积的细小乳滴，迅速均勻地分布于胃肠道中，可大大提高药物的溶出；③表面 张力低，易于通过胃肠壁的水化层，增加穿透性，甚至可可逆性地改变细胞膜的流动性或打 开肠粘膜细胞间紧密连接，促进吸收；④形成的微乳可经淋巴吸收，可克服首过效应；⑤可 减免水不稳定药物的水解，减少药物与胃肠壁的直接接触而引起的不良刺激；⑥处方中的 某些油相或表面活性剂还具有抑制外排蛋白的作用。因此，相对传统的乳剂而言，具有体积小、剂量准确、稳定性更高、生物利用度更 高、制备简单、适于工业化大规模生产的优点。相对于传统的片剂胶囊剂而言，可快速、均 一地将药物传递到吸收部位，使吸收更迅速，生物利用度更高；相对于纳米粒、脂质体制剂 技术而言，稳定性好、没有有机溶剂残留，可产业化；与传统制剂技术如固体分散体技术、 3 -环糊精包合技术工艺相比，促进药物吸收多途径，效果更好，制备工艺简单、稳定。同 时，SEDDS/SMEDDS的形式多样，在SEDDS/SMEDDS的基础上，可进一步制成软胶囊、硬胶囊、 片剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂等。因此，自乳化技术为提高水难溶性药物的口服吸收及生 物利用度提供了 一个很有前景的新剂型。目前，随着对自乳化制剂的研究，发现自乳化技术尚存在着两个方面的主要问 题4其一，传统SEDDS/SMEDDS制剂通常是指以液态形式存在，并通过软胶囊或可充液 硬胶囊的形式应用。但在实际生产和使用中，液态自(微)乳化制剂存在一些缺陷软胶囊 或可充液硬胶囊形式的成本高，而且在某些以自(微)乳化体系为内容物的胶囊剂中，醇和 其他挥发性助溶剂或助乳化剂易迁移入胶囊壳中，从而降低难溶性药物的溶解度，并导致 药物沉淀。因此，如何提高制剂稳定性、延长贮存时间、降低成本成为目前自乳化制剂的发 展方向之一。目前，出现了采用固体或半固体脂质制备的SEDDS/SMEDDS制剂，也有将液态 自乳化组分与常规固体制剂辅料如微晶纤维素、微粉硅胶等经过物理混合或吸附制备成固 体自乳化制剂，再灌制成硬胶囊，以增强制剂的稳定性和降低生产成本。 其二，为了增加难溶性药物的溶解度，自乳化处方中常含有大量的表面活性剂以 防止药物在体内稀释后发生沉淀，而过多的表面活性剂会引起胃肠道的刺激性。因此，如何 加入防止药物经体液稀释后出现体内再沉淀和减少处方中表面活性剂和助表面活性剂的 用量成为了目前自乳化制剂的又一发展方向。近年研究表明，在SEDDS/SMEDDS处方中加入 促过饱和物质(则称为过饱和自乳化系统)，可以增加药物的溶解度，防止药物在体内释放 后的再沉淀或使自乳化制剂中析出的药物过饱和溶解，增强制剂稳定性和药物溶解性。针对目前自乳化制剂中存在的上述两个主要问题，本专利技术结合固体自乳化和过饱 和自乳化的优势，以新方法制备的固体自乳化制剂具有更好的制剂稳定性；同时，可以减少 传统自乳化制剂中表面活性剂和助表面活性剂的用量，具有更好的制剂安全性。口服后能 在体内自发乳化形成粒径在ι μ m以下的乳剂或IOOnm以下的微乳，可提高难溶性药物的溶 解度和溶出度，改善药物的吸收和生物利用度，提高药物的疗效。本专利技术涉及的水难溶性药物均为临床一线用药，如紫杉醇及其衍生物多西他赛， 多西他赛(D0Cetaxel，DTX，又名多烯紫杉醇)疗效比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广泛，经济上更 具有实用价值，将可能成为紫杉醇的替代药物。紫杉醇及多西他赛临床均为其注射制剂，因 药物不溶于水，注射制剂是采用高浓度的吐温-80或聚乙氧基蓖麻油做溶剂，具有强毒性， 静脉内注射常引起严重过敏反应，包括休克，呼吸困难，甚至有死亡报道。而药物口服后不 能有效吸收，人体生物利用度很低，且服药后血药浓度变化大。美国专利号6，136，846及 6，319，943披露了一种紫杉醇口服制剂，其中包含紫杉醇，溶剂，和一种可容纳药物的，易混 合于水的微团构成的增溶剂。美国专利号5，424，073中介绍了一种脂质封装的紫杉醇或抗 变形的派生物，其中包含一种脂质体形成材料，心磷脂，紫杉醇及一种可容纳药物的载体。 专利申请号=200710037436. 8公开了一种普通多西他赛自乳化胶囊制剂及其制备方法，没 有提及加入促过饱和物质，也没有说明适宜的固体自乳化制备方法，存在着稳定性和安全 性上的改进问题。专利申请号200810084683.8公开了一种紫杉醇及多烯紫杉醇的过饱和 自微乳化制剂及其制备方法，主要为液态制剂或普通灌封硬胶囊，没有提及固体自乳化制 剂的具体制备方法，仍然存在着稳定性上的改进问题。因此，这里存在着对口服紫杉醇类药 物制剂的明显需求，其应易于制备，药物浓度高而表面活性剂用量少，不良反应小，具有更 好的稳定性和口服生物利用度。灯盏花素(Breviscapine，灯盏花素)系菊科植物灯盏细辛中提取的，具有扩张 脑血管，改善微循环等多种药理作用，目前，灯盏花素市售剂型有注射液(刺激性较大， 长期使用依从性差)和普通片剂，由于灯盏花素为黄酮类物质，其水溶性和脂溶性均差， 且受到肠道外排转运蛋白的分泌和外排作用，导致其口服吸收差，生物利用度低，仅为(0.40士0. 19)%。专利申请号=200410027881. 2介绍了一种灯盏花素自乳化软胶囊及其制 备方法，非固体制剂形式，且未提及加入促过饱和物质，存在着稳定性和安全性上的改进问 题。因此，这里存在着对口服灯盏花素制剂改造的明显需求，其应易于制备，具有更好的稳 定性和口服生物利用度。长春西汀(vinpocetine，VIN)是生物碱长春胺的衍生物。能改善脑循环代谢， 临床上常用于脑栓塞后遗症等。市场上有其注射剂，一天3次，顺应本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种新型难溶性药物口服固体自乳化制剂，其特征在于包括自乳化释药部分和水溶性固体载体两部分组成，所述自乳化释药部分包括：难溶性药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂、促过饱和物质，各组分在自乳化释药部分中所占的质量比为：难溶性药物０．１～６０％油相５～５０％表面活性剂５～７０％助表面活性剂０～４５％促过饱和物质０．５～１５％所述水溶性固体载体部分选自以下组分中的一种或多种：水可溶性糖类、分子量４０００－２００００的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆。
【技术特征摘要】
一种新型难溶性药物口服固体自乳化制剂，其特征在于包括自乳化释药部分和水溶性固体载体两部分组成，所述自乳化释药部分包括难溶性药物、油相、表面活性剂、助表面活性剂、促过饱和物质，各组分在自乳化释药部分中所占的质量比为难溶性药物0.1～60％油相5～50％表面活性剂5～70％助表面活性剂0～45％促过饱和物质0.5～15％所述水溶性固体载体部分选自以下组分中的一种或多种水可溶性糖类、分子量4000-20000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆。2.根据权利要求1所述的新型难溶性药物口服固体自乳化制剂，其特征在于所述自乳 化释药部分中各组分所占的质量比为难溶性药物2-40% 油相10-40% 表面活性剂20-50% 助表面活性剂5-40% 促过饱和物质1_8%。3.根据权利要求1所述的新型难溶性药物口服固体自乳化制剂，其特征在于所述水溶 性固体载体为乳糖、右旋糖苷、聚乙二醇6000或泊洛沙姆。4.根据权利要求1所述的新型难溶性药物口服固体自乳化制剂，其特征在于所述水溶 性固体载体和所述自乳化释药部分的质量比为1 12 1;优选质量比为1 8 1。5.根据权利要求1或2所述的新型难溶性药物口服固体自乳化制剂，其特征在于所述 水难溶性药物为紫杉醇及其衍生物、灯盏花素和长春西汀，所述紫杉醇及其衍生物优选为 多西他赛。6.根据权利要求1或2所述的新型难溶性药物口服固体自乳化制剂，其特征在于所 述油相选自以下组分中的一种或几种中链(C8 C10)脂肪酸甘油酯、脂肪酸甘油单或二 酯、C8 C20脂肪酸和C2 C3单价醇的酯、天然植物油或动物油或游离脂肪酸；优选中链 (C8 C10)脂肪酸甘油三酯。7.根据权利要求1或2所述的新型难溶性药物口服...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈鹰，刘宏，张宜，
申请(专利权)人：中国人民解放军广州军区武汉总医院，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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