本发明专利技术通常涉及式１表示的８－氟－２－｛４－［（甲氨基）甲基］苯基｝－１，３，４，５－四氢－６Ｈ－氮杂并［５，４，３－ｃｄ］吲哚－６－酮作为增强细胞中毒类药或放射治疗的效力的化学增敏剂的应用。如右式１，本发明专利技术提供了８－氟－２－｛４－［（甲氨基）甲基］苯基｝－１，３，４，５－四氢－６Ｈ－氮杂并［５，４，３－ｃｄ］吲哚－６－酮或或其药学上可接受的盐和至少一种另外的治疗剂的药物组合，含有这样组合的试剂盒，使用这样的组合治疗遭受如癌症的疾病的患者的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
60/612, 457、 60/612,459和60/679,296中所述的来制备，其公开的 内容在此以全文并入作为参考。迄今为止，在PARP家族中，已经有18种酶通过DNA序列同源性 得到鉴定，调查了 7种酶的生物化学和酶的性质通过DNA链断裂刺 激PARP-1和PARP-2; PARP-3与PARP-1和中心体的相互作用;PARP-4 还称为官窿PARP (VPARP)是最大的PARP并与细胞质的官窿有关； tankyrasel和2 (PARP-5a和5b)是和端粒蛋白有关的； PARP-7 (TiPARP)的功能目前还不清楚但是其可能与T-细胞功能有关 而且它可以多聚ADP-核糖化组蛋白(Ame JC， Splenlehauer C and de Murcia G. The PARP Superfamily. "/oem/s 26 882-893 (2004))。 药理学研究表明，式1_化合物是PARP-1 (Ki = 1.4nM)和PARP-2 (Ki =0. 17 nM)的抑制剂。基于PARP酶中氨基酸序列上结构的相似性，式 i的化合物也可能高亲和力地结合家族中的其他成员。DNA中单链或双链断裂的酶介导修复是潜在的抗放射治疗或细胞 中毒类药的机制，该机制取决于DNA损伤。因此，抑制DNA修复酶是 增强这些试剂的策略。PARP-1是PARP家族中最具有特征的成员，是 这样的核酶，当其被DNA损伤激活时，其调节ADP-核糖碎片从NAD+ 转化成大量的受体蛋白。根据遭受的DNA损伤的程度，PARP-1激活， 随后的聚(ADP-核糖)化调解损伤的DNA的修复或引起细胞死亡。当DNA 损伤是适度的，PARP-1在DM的修复过程中具有重要的作用。相反地， 如果发生大量的DNA损伤，PARP-1过度的激活耗尽ATP池(pools)(尽 力再补充NAD+)，由于坏死其最终导致细胞死亡(Tentori L， Portarena I， Graziani G. Potential applications of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. b 2002， 45， 73-85)。PARP的激活还可以导致释放AIF (凋亡诱导因子)触发不依赖半胱天冬 酶的细胞凋亡的途径。(Hong SJ， Da講n TM and Dawson VL. Nuclear and mitochondrial conversations in cell death: PARP-l and AIF. 7Ve油// 泡濯co/og/ca7 iWe膨s 25 259-264 (2004))。作为PARP-1双重作用的结果，这种酶的抑制剂，如式1表示的8-氟-2-{4-苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂萆并苯 基}-1， 3,4， 5-四氢-6H-氮杂革并吲哚-6-酮的磷酸盐。术语 "式1_化合物"涉及8-氟-2-{4-苯基}-1， 3， 4， 5-四氢 -6H-氮杂萆并吲咮-6-酮游离碱。如本文所用的"异常细胞生长"，除非另外指出，涉及不依赖正常 的调节机制的细胞生长(例如，丧失接触抑制)。如本文所用的术语"治疗"，除非另外指出，指的是逆转、緩解、 抑制该术语施用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种综合 征的进展或预防该术语施用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种 或多种综合征。如本文所用的术语"疗法"，除非另外指出，指的是用 作以上直接定义的"治疗"的治疗的行为。如本文所用的术语"放射敏化剂"，指的是使肿瘤细胞对放射治疗更敏感的药物。如本文所用的术语"放射治疗"，包括外线束放射治疗(XBRT)或远 程放射治疗、近程放射治疗或密封源放射治疗和未密封源放射治疗。 这三组主要放射治疗之间的差异，是关于放射源的位置；外部的是在 在身体外面，而密封源和未密封源的放射治疗具有在体内传递的放射 性物质。外线束放射治疗是放射治疗最常见的形式，其中患者躺在检查台上，外源的x-射线的瞄准身体的特定部位。放射线与组织相互作用，被吸收，损害细胞的DNA。近程放射治疗是用放置于尽可能接近 治疗位点的密封源传送放射治疗。当放射源可以放置于体腔如食道或 支气管内或当肿瘤如头和颈和皮肤进得去放置放射源的针或导管，其 可适用于治疗肿瘤。近程放射治疗潜在地应用于大多数的肿瘤位点， 其可以用作初期治疗或与外线束放射治疗联合。未密封源的放射治疗 指的是使用注射进体内的溶解形式的放射性物质。所有这些物质具有 一个最常见的特征，即是非放射性母体物质的生物学作用。质子治疗 是外线束放射治疗的特殊情况，其中粒子是质子。如本文所用的术语"放射免疫疗法"，指的是这样的放射治疗，其 中细胞毒素的放射性核素联接抗体，以便直接传送毒素进入肿瘤的靶 点。胜于抗体靶向毒素(免疫毒素)的定向放射的治疗具有的益处是， 靠近肿瘤的丧失适当的抗原决定子的细胞可以是被交叉放疗破坏的。 放射免疫疗法有时称为靶向放射治疗，但是后者的术语还可以涉及连 接无免疫性分子的放射性核素(放射治疗)。如本文所用的术语"药学上可接受的盐"，除非另外指出，包括化 合物中可存在的酸性或碱性基团的盐。本质上是碱性的化合物能够与 多种无机和有机酸形成广泛的多种盐。可用于制备这样碱性化合物的 药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些酸，伊， 含有药理学上可接受的阴离子的盐，如醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、重硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟 脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸化物、 依地酸盐、edislyate、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐，乙基琥珀酸盐、 富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、醣酵对氨基苯胂酸盐、 hexylresorcinate、海葱次苷、氢溴化物、盐酸盐、碘化物、异苏氨 酸、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸 盐、甲磺酸盐、曱基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、 草酸盐、朴酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、 聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodode和戊酸盐的盐 类。特别优选的盐包括磷酸盐和葡糖酸盐的盐。本专利技术还包括同位素标记的化合物，其与式JL中列举的那些化合 物相同，除一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然界中常见的 原子量或质量数的原子取代。可结合本专利技术的化合物的同位素的实例 包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如211、 3H、 "C、 13C、 14C、 15N、 180、 170、 31P、 32P、 35S、 "F和"C1。包含前述提及的同位 素和/或其他原子的其他同位素的本专利技术的化合物及该化合物药学上 可接受的盐是在本专利技术的范围之内。本专利技术某些同位素标记的化合物， 例如其中结合放射性同位素如311、 "C、 "C或"F那些，可用于药物和/ 或底物组织分布测定。氚标记即3H和碳-14标记即"C的同位素是特别 优选的，由于其易于制备和测定，而"C或"F用于正电子成象术。进 一步，具有更重同位素的置换如氘即2H，可本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种给药于哺乳动物的剂型，所述剂型包含式１化合物： ＊＊＊ １ 其药学上可接受的盐或溶剂合物，或混合物，以有效量给药于哺乳动物后至少２４小时提供至少５．９ｎｇ／ｍＬ的式１化合物的持续的血浆浓度值。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：HM斯坦菲尔德特，TJ伯里茨基，AH卡尔沃特，NJ科汀，MR德沃基，Z豪斯汤姆斯基，C琼斯，R考弗曼，KJ克拉莫尔斯，DR纽维尔，ER普鲁莫尔，SD雷奇，IJ斯特拉特福德，HD汤姆斯，KJ威廉姆斯，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，癌症研究技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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