聚（ADP核糖）聚合酶抑制剂制造技术

本文公开了聚（ＡＤＰ核糖）聚合酶抑制剂，制备它们的方法和使用它们治疗患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明聚(ADP核糖)聚合酶抑制剂 专利
本专利技术涉及聚(ADP核糖)聚合酶抑制剂、制备它们的方法以及使用它们治疗患者的方法。 本
技术介绍
聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)对于促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫反应是必不可少的。这种活性使PARP抑制剂成为若干疾病的靶标。PARP抑制剂已经表明可用于治疗疾病例如缺血再灌注损伤，炎性疾病，逆转录病毒感染，缺血再灌注损伤，心肌梗死，中风和其他神经创伤，器官移植，眼、肾、肠和骨骼肌肉的再灌注，关节炎，痛风，炎性肠疾病，CNS炎症例如MS和变应性脑炎，脓毒症，脓毒性休克，出血性休克，肺纤维化，和葡萄膜炎，糖尿病和帕金森病，对乙酰氨基酚过量用药后的肝毒性，由多柔比星和铂类抗肿瘤药造成的心和肾毒性，以及硫芥子气造成的继发性皮肤损伤。PARP抑制剂已被证明通过增加癌细胞的细胞死亡来增强辐射和化学治疗功效、限制肿瘤的生长、减少转移和延长荷瘤动物的生存时间。因此在治疗领域里需要PARP抑制剂。 专利技术概述 本专利技术的一个实施方案因此涉及抑制聚(ADP核糖)聚合酶的活性并且具有式I的化合物 或者其盐，其中 X是键或CH2； A1和A2同与其连接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷； A3和A4同与其连接的原子一起是被下列基团取代的苯基R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R1是R2、R3、R4或R5； R2是苯基，所述苯基是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的； R3是杂芳烃，所述杂芳烃是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的； R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述每个基团是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的； R5是烷基、烯基或炔基，所述每个基团是未被取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代R6、C(O)OH、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6S(O)2R6、F、Cl、Br或I； R6是R7、R8、R9或R10； R7是苯基，所述苯基是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的； R8是杂芳烃，所述杂芳烃是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的； R9是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述每个基团是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的； R10是烷基、烯基或炔基，所述每个基团是未被取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代R11、C(O)OH、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、F、Cl、Br或I； R11是R12、R13、R14或R14A； R12是苯基，所述苯基是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的； R13是杂芳烃，所述杂芳烃是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的； R14是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述每个基团是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的； R14A是烷基、烯基或炔基； 其中由A1和A2以及A3和A4代表的部分以及由R2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13和R14代表的部分独立地未被取代或未被进一步取代或者独立地被以下基团取代或进一步取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NH2、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NR15SO2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； 其中R15是R16、R17、R18或R19； R16是未稠合的或者与苯稠合的苯基； R17是未稠合的或者与苯稠合的杂芳基； R18是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述每个基团是未稠合的或者是与苯稠合的； R19是烷基、烯基或炔基，所述每个基团是未被取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代R20、C(O)OH、NH2、NHR20或N(R20)2、C(O)R20、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、NHC(O)R20、NR20C(O)R20、F、Cl、Br或I； R20是R21或R21A； R21是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基； R21A是烷基、烯基或炔基，所述每个基团是未被取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代R22、C(O)OH、NH2、NHR22或N(R22)2、C(O)R22、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、NHC(O)R22、NR22C(O)R22、F、Cl、Br或I； R22是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基； 其中由R16、R17、R18、R21和R22代表的部分独立地未被取代或未被进一步取代或者独立地被以下基团取代或进一步取代R23、OR23、SR23、S(O)R23、SO2R23、NH2、NHR23、N(R23)2、C(O)R23、C(O)NH2、C(O)NHR23、C(O)N(R23)2、NHC(O)R23、NR23C(O)R23、NHSO2R23、NR23SO2R23、NHC(O)OR23、NR23C(O)OR23、SO2NH2、SO2NHR23、SO2N(R23)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR23、NHC(O)N(R23)2、NR23C(O)N(R23)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； 其中R23是R24、R25、R26或R27； R24是未稠合的或者与苯稠合的苯基； R25是未稠合的或者与苯稠合的杂芳基； R26是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述每个基团是未稠合的或者是与苯稠合的； R27是烷基、烯基或炔基，所述每个基团是未被取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代R28、C(O本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物　＊＊＊　（Ⅰ），　或其盐，其中　Ｘ是键或ＣＨ↓［２］；　Ａ↑［１］和Ａ↑［２］同与其连接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；　Ａ↑［３］和Ａ↑［４］同与其连接的原子一起是被下列基团取代的苯：Ｒ↑［１］、ＯＲ ↑［１］、ＳＲ↑［１］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［１］、Ｎ（Ｒ↑［１］）↓［２］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１］、Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［１］、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）↓［２］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［１］、ＮＲ↑［１］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］、ＮＲ↑［１］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↑［１］、ＮＲ↑［１］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１］、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［１］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１］）↓［２］、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ↑［１］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）↓［２］、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；　Ｒ↑［１］是Ｒ↑［２］ 、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］；　Ｒ↑［２］是苯基，所述苯基是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的；　Ｒ↑［３］是杂芳烃，所述杂芳烃是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的；　Ｒ↑［ ４］是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述每个基团是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的；　Ｒ↑［５］是烷基、烯基或炔基，所述每个基团是未被取代的或者被１或２个独立选自下列的基团取代：Ｒ↑［６］、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、 ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［６］、Ｎ（Ｒ↑［６］）↓［２］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［６］、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６］）↓［２］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；　Ｒ↑［６］是Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］或Ｒ↑［１０］；　Ｒ↑［７］是苯基，所述苯基是未稠合的或者是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的；　Ｒ↑［８］是杂芳烃，所述杂芳烃是未稠合的或者 是与苯、杂芳烃、环烷、环烯、杂环烷或杂环烯稠合的；　Ｒ↑［９］是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，所述每个基团是未稠合的或者...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：VL吉兰达，JM米亚施罗，TD潘宁，KW伍兹，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]